病例介绍

主诉

直肠癌术后化疗后1年半，CT 提示进展10天。

现病史

患者5年前行直肠癌切除术。术后病理回报：直肠中分化腺管癌，浸出外膜，上下切端（－），淋巴结未见转移。1个月后开始行6周期化疗（替加氟＋CF ＋L‐OHP）。1年半后，CT 提示左下肺肿物，B 超示肝左叶1.1c m×1.0c m占位性病变，考虑转移，遂开始化疗（L‐OHP ＋CF ＋5‐FU）7周期，末次化疗查CT 提示肺部肿块较前缩小。其后患者未行治疗。入院前胸部CT 提示肺部肿物较前增大，为进一步治疗入院。

既往史

既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认肝炎、结核传染病史。1986年因子宫肌瘤行子宫及双附件切除术。10年前诊断为“胆囊结石”。

家族史

无肿瘤家族史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区久居史。否认吸烟饮酒史及其他不良嗜好。

既往用药史

替加氟＋CF ＋L‐OHP 6周期；

5‐FU ＋CF ＋L‐OHP 7周期。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，68岁，发育正常，营养一般，神志清楚，查体合作。

生命体征：T 36﹒4℃；P 72次／分；R 19次／分；BP 125／70mmHg；

身高152c m；体重46kg；体表面积1.42m2；KPS 100分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，口腔无溃疡，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率72次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部见术后瘢痕，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒血常规

HGB 125g／L；WBC 6﹒05 ×109／L；ANC 3﹒27 ×109／L；PLT 180 ×109／L。

2﹒ 肝肾功＋ 生化

AL T 10U／L；AST 18U／L；Cr 50μmol／L；BUN 4﹒1 mmol／L；血糖4.96mmol／L。

3﹒肿瘤标记物

CA72‐4 2﹒93U／ml；CA242 7﹒02U／ml；CA19‐9 15U／ml；CEA 4﹒34μg／L。

4﹒K‐ras 基因检测

（1）K‐ras 基因第12 密码子：GGT，为野生型。

（2）K‐ras 基因第13 密码子：GGC，为野生型。

5﹒超声心动

左室舒张功能下降。

【入院诊断】

直肠癌术后复发化疗后

PS①：中分化腺管癌

CS②：T4N0 M0 Ⅱ期→Ⅳ期

【诊疗经过】

患者为L‐OHP 化疗失败的晚期肠癌。临床研究表明，治疗过程中有机会用过三药（L‐OHP、CPT‐11、5‐FU）的患者，其生存优于仅用一种或两种的患者。鉴于该患者前期化疗情况，可选择伊立替康（CPT‐11）为主的化疗。同时研究表明，针对K‐ras 基因为野生型者，加用抗EGFR 单抗可提高生存率，延长疾病进展时间（TTP）。故选用伊立替康＋抗EGFR 单抗治疗。

初始用药医嘱：

伊立替康255mg ivdrip d1

西妥昔单抗570mg ivdrip d1，355mg ivdrip d8

苯海拉明40mg im（输注单抗前）

地塞米松20mg iv（输注单抗前）

雷莫司琼0.3mg ivdrip qd

洛哌丁胺4mg po

治疗过程如下：

①PS：病理分期。

②CS：临床分期。

第1天，患者一般状态好，行化疗前给予止吐等相关措施，西妥昔单抗输注前预防过敏反应，第1次抗体输注时间为2小时。伊立替康在使用抗体后1小时输注。提示护士于化疗前15～30分钟给予止吐药物。

第2天，患者出现腹泻1次，依照常规止泻方法，予以口服洛哌丁胺治疗后，未再腹泻。患者恶心、呕吐1次，予以甲氧氯普胺加强止吐。

第4天，患者生命体征平稳，无恶心、呕吐等消化道反应。出现一过性皮疹，予以对症治疗后好转。复查血象，基本正常，继续原方案治疗。

第8天，单药西妥昔单抗治疗，预处理同前。需密切观察皮疹等不良反应，较前无明显改变。嘱警惕迟发型腹泻，一般中位发生时间为4～7天。

第10天，患者一般情况可，生命体征平稳，复查血象正常，可出院。嘱患者注意休息，加强营养，如出现腹泻及时与医师联系。

【出院诊断】

直肠癌术后复发化疗后

PS：中分化腺管癌

CS：T4N0 M0 Ⅱ期→Ⅳ期

病例特点与诊断要点

1﹒病史 患者老年女性，主因便血，直肠癌术后行多周期L‐OHP 为主的化疗至进展。

2﹒查体 未见阳性体征。

3﹒术后病理回报 直肠中分化腺管癌，浸出外膜，上下切端（－），淋巴结未见转移。

4﹒直肠癌术后1年半CT 提示 肝、肺转移。

5﹒既往采用L‐OHP 为主的化疗病情一直稳定。入院前CT 示转移灶有增大。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒治疗方案评价

患者为L‐OHP 化疗失败的晚期肠癌。研究表明，治疗过程中有机会用过三药（L‐OHP、CPT‐11、5‐FU）的患者，其生存优于仅用一种或两种的患者。鉴于此患者前期治疗用药，选择伊立替康为主的化疗。伊立替康可诱导单链DNA 损伤，从而阻断DNA 复制，产生细胞毒性。其细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S 期。研究表明，针对K‐ras 基因为野生型者，伊立替康加用抗EGFR 单抗可提高生存率，改善TTP。该患者选择伊立替康＋抗EGFR 单抗治疗。

EPIC 研究显示，在奥沙利铂治疗失败的转移性结直肠癌二线治疗中，西妥昔单抗联合伊立替康明显优于伊立替康单药。体内、外研究表明西妥昔单抗单药可抑制结肠直肠肿瘤细胞系的生长；对多种肿瘤具有抗瘤活性，且具有协同化疗及增敏放疗作用。在细胞毒药物如拓扑替康或伊立替康中加入西妥昔单抗可对结肠直肠肿瘤细胞系生长抑制产生累加效应。西妥昔单抗可与EGF 受体的IgG1 单克隆抗体特异性结合，竞争性阻断表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF 和其他配体，通过对与EGF 受体结合的酪氨酸激酶（T K）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗已在日本获准用于转移性结直肠癌的一线治疗，其在欧洲也已获准作为携有野生型K‐ras 基因的转移性结直肠癌患者的一线或后续治疗药物。

西妥昔单抗联合伊立替康在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌（meta static colorectal cancer，mCRC）患者中具有确切的疗效。西妥昔单抗联合伊立替康治疗效果与肿瘤患者体内K‐ras 基因突变状态有关。根据K‐ras 基因的突变状态合理选择抗肿瘤药物能够提高药物疗效。NCCN 结肠癌临床实践指南2010版指出，选用靶向治疗（西妥昔单抗等）前应明确患者的K‐ras 基因突变状况。多项国内外研究一致表明：K‐ras 野生型患者可从西妥昔单抗联合化疗治疗中获益，而对K‐ras 突变型患者无效。K‐ras 突变导致MAPK 通路不依赖于EGFR 的结构性激活，从而影响西妥昔单抗的疗效。此外，将西妥昔单抗剂量从250mg／m2增至500mg／m2可进一步提高疗效。

转移性结直肠癌患者中，约有55%～65%的人体内K‐ras 基因为野生型。

K‐ras 突变以结肠癌、胰腺癌和肺癌的发生率比较高，在胰腺癌组织高达90%以上，在肺癌中则以肺腺癌为主，突变率为20%～30%。结直肠癌K‐ras 基因突变率在各个国家和地区并不相同，在欧美为30%～68%，中国台湾、新加坡和日本为17%～28%，在中国为14%～43.8%。

研究还提示，K‐ras 基因突变可以用来预测靶向药物、抗EGFR 抗体等的治疗效果。K‐ras 基因状态是大肠癌患者选择治疗方案和预测EGFR 单克隆抗体疗效的1个重要指标。在治疗转移性大肠癌时，K‐ras 基因是否有突变应作为是否在伊立替康、FOLFIRI 或FOLFOX 等方案基础上联合应用西妥昔单抗或帕尼单抗等EGFR 单克隆抗体的筛选标准。

2﹒西妥昔单抗主要不良反应的警示

FDA 于2008年9月批准修改西妥昔单抗（erbitux）静脉输液标签的安全性标识，以警示其可能引发严重输液反应和皮肤毒性危险。

当使用西妥昔单抗静脉输液造成输液反应时，包括突发性气道堵塞（支气管痉挛、喘鸣、声音嘶哑）、低血压和（或）心脏骤停等，需要医疗介入或立即采取永久性停药。西妥昔单抗相关性休克、意识模糊和心肌梗死等不良反应的发生也曾有报道。FDA 建议，在进行西妥昔单抗治疗时，应当监测整个输液过程和输液1小时后患者的反应，同时应当备好抢救过敏反应的复苏设备和其他医疗用品，包括肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺静脉注射液、支气管扩张药和氧气等，并要对发生反应的患者进行较长时间的监测，确定输液反应已经治愈。

警惕西妥昔单抗引发皮肤毒性的危险，包括丘疹、皮肤干燥和龟裂、甲沟炎、感染性后遗症（如：金葡菌性败血症、脓肿、蜂窝织炎、眼睑炎、结膜炎、角膜炎和唇炎）和多毛症。通常发生在疗程前2周，约50%患者的皮肤症状要持续28天以上。建议在整个治疗过程中患者避免日光照射，同时监测可能出现的皮肤毒性和感染性后遗症。

【药学监护项目】

1﹒腹泻

迟发性腹泻为伊立替康剂量限制性毒性，一般在用药24小时后出现，发生率可达90%，其中3～4 度占39%，中位发生时间为用药后第5天，平均持续4天。洛哌丁胺治疗不作为预防用药。治疗无效时可选择生长抑素（奥曲肽）等治疗。该患者用药次日发生腹泻，从第1次稀便起，洛哌丁胺首剂口服4mg，以后每2小时口服2mg，服用至末次腹泻后12小时停用。效果明显，未发生严重腹泻。

2﹒过敏反应

接受西妥昔单抗治疗的患者出现严重过敏反应的约为3%，即使已预防性使用抗组胺药，仍有约90%的严重过敏反应，与首次用药有关。此类过敏反应特点是快速出现的气道阻塞、荨麻疹、低血压。因此，应在医师监护下用药，输注西妥昔单抗前准确及时应用抗组胺药物，用药期间必备急救药品物品和抢救措施，并加强巡视。该患者治疗过程顺利，未发生过敏反应。

3﹒皮肤毒性

痤疮样皮疹是西妥昔单抗常见的不良反应，发生率常在50%～80%以上，常在用药后2周内出现，皮疹多分布于颜面部、头皮、胸部和背部，表现为小丘疹或脓疹，进而可发展到肢体，患者在输注2～14天后均出现头颈和胸背部红疹、瘙痒，一般为1～2 度，少数达到3 度，4 度较少，但病程长。

该患者用药中已出现皮疹，密切观察。首先告知患者，出现痤疮样皮疹的患者常提示治疗效果较好，以减轻其焦虑。经局部处理好转，未影响治疗。针对迟发的可能性进行防治宣教，嘱出院后观察，如有瘙痒忌用手抓，勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性药物，穿舒适柔软的衣服，避免暴露于阳光下，外出时注意防护，遮蔽阳光。必要时用炉甘石洗剂外用于患处，清凉、止痒作用，能有效缓解瘙痒不适等过敏症状，并嘱保持生活规律，避免刺激性食物，保持皮肤的清洁，以免引起皮肤感染。

4﹒心电监护

在用西妥昔单抗过程中及用药结束后14小时内，应密切监测患者的生命体征状况。首次输注该药时要配备复苏设备，用药期间对患者进行严密的心电监护，观察患者的血压、心率、血氧饱和度变化及呼吸频率，有无呼吸困难等不适主诉，密切心电监护至输注结束后2小时。该患者入院检查示左心室舒张功能下降，监测中未见不良主诉。

5﹒电解质水平

西妥昔单抗可导致代谢及营养紊乱，有低血镁症的报道。该患者监测电解质未见异常。

6﹒给药说明

（1）西妥昔单抗：使用前勿振荡、稀释，用无菌注射器将所需药量抽至真空容器或塑料袋中，输注时必须使用0.2μm 或0.22μm 微孔径过滤器进行过滤。初始剂量均为400mg／m2，其后为250mg／m2，每周1次。首次用药为了预防过敏反应，输注药物前30分钟给异丙嗪25mg、地塞米松5mg 肌内注射。滴注时间不少于2小时，而后每周1次滴注时间不少于1小时。输注过程须严格控制滴速，开始滴注前10分钟控制在10 滴／分，观察无异常反应后，再将滴速调至40滴／分，最大输液速率控制在5ml／min 以内。西妥昔单抗必须低温保存（2～3℃），在室温（20～25℃）下稳定性为3小时。

（2）伊立替康：静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟；不可静脉推注。治疗前及每周期化疗前均检查肝功能。肝功能不良患者（胆红素在正常值上限的1.0～1.5倍，转氨酶超过正常值上限的5倍时）出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症的危险性很大，应严密监测。本品禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者；若出现急性胆碱能综合征，应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg 皮下注射）。对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间存在潜在的相互作用，具有抗胆碱酯酶活性的药物可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用。

思考题

西妥昔单抗治疗过程中出现的皮疹与疗效有何内在关系？

皮疹严重程度和有效率呈正相关，BOND 研究证实皮疹的严重程度与有效率和生存期之间存在相关性。EVEREST 研究提示：皮疹的出现与客观疗效有着明显的相关性，出现皮疹者与未出现皮疹者的有效率在西妥昔单抗与化疗联合组25.8%对6.3%（P＝0.005），西妥昔抗单药组为13.0%对0。在接受西妥昔单抗治疗时不起皮疹的患者中增加西妥昔单抗的剂量是安全、有效的。皮疹发生与有效率、疾病控制率有明显相关性。

关于皮疹和有效率关系可能机制是：皮疹可能反映西妥昔单抗在患者的肿瘤上对EGFR 的封闭程度，出现皮疹时可能表示EGFR 达到了一种饱和状态或达到一定浓度。皮疹是肿瘤EGFR 饱和状态的指标，进一步增加西妥昔单抗的剂量并超过阈浓度达到表皮毒性最大耐受剂量，可能提高疗效。

另有学者认为：EGFR 是呈多态性的，但是在肿瘤和皮肤EGFR 免疫原性是一致的，西妥昔单抗的IgG1 结构，能引起抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，导致炎症和细胞毒反应，这可能也是导致皮疹炎症反应的原因。在接受西妥昔单抗治疗时出现痤疮样皮疹的患者的抗癌性最强，且皮疹的严重程度与预后相关。考虑引起皮疹的原因可能是西妥昔单抗影响了皮肤滤泡和间质细胞表皮生长因子信号通道。这种痤疮样皮疹最常见于颜面部、上胸部及后背，偶尔也会延伸至肢端，常表现为多发滤泡或脓疱样皮肤损害。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：180-194
出版：人民卫生出版社