患者，男性，64岁，农民。因“活动后四肢疲劳力弱2年”于2011年7月14日来北京医院门诊。

现病史：患者于2年前出现行走后疲劳、弯腰后直立费劲，后病情逐渐加重。1年前行走200m后需休息2～3分钟后才能继续行走，双手提重物时感疲劳，影响劳动能力，未就诊。半年前行走后疲劳感逐渐加重、不能连续行走50m，双手不能提重物，并出现颈部无力和抬头困难，讲话多时自觉疲劳，咀嚼费力、不能进食较硬食物，弯腰提东西时尤感腰部无力，影响日常生活，不能自行洗头、洗澡。上述症状无晨轻暮重，无眼睑下垂及复视，无肢体疼痛麻木，无运动后肌肉疼痛。发病以来，食欲差，无恶心、呕吐、体重减轻10kg。大小便正常。

既往史：20年前有肺结核病史，已治愈。无特殊药物服用史。

家族史：家族中无类似发病者。

神经系统查体：神志清楚，讲话声音稍低。脑神经未见异常，舌肌无萎缩。全身普遍消瘦。头部下垂，后伸无力，抬头时需双手扶持，双侧冈上肌和冈下肌轻度萎缩，上臂外展和前伸轻度力弱，四肢近端肌力4级，远端肌力接近正常，双侧臀肌和腓肠肌肌张力减低，腱反射对称偏低，双侧病理征（−）。深浅感觉无异常。共济运动正常。步态基本正常，Romberg征（−）。

辅助检查：血常规、血沉均正常。血CK 469U/L（38～174U/L）。

电生理检查：肌电图（EMG）检查发现左、右三角肌有少量的纤颤电位及正锐波，运动单位电位时限分别8.2毫秒和8.6毫秒，强收缩呈干扰相，峰值电压分别为2mV和5mV。左、右胫前肌未见自发电位，运动单位电位时限分别11.4毫秒和12.1毫秒，强收缩呈干扰相，峰值电压分别为3.5mV和6mV。四肢运动感觉传导均正常。右腓总神经F波传导速度及出现率正常。右侧正中神经、桡神经以及副神经低频和高频重复电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）均正常。上述结果提示：符合肌源性病变，上肢受累为主；重复电刺激正常。

【蒋景文教授初次会诊】

（2011年8月7日）

病例特点：①老年男性，隐袭起病，病情逐渐加重。②主要症状表现为四肢活动后疲劳力弱，颈部和腰部肌肉也有受累，咀嚼肌也受影响，无眼外肌受累，症状无晨轻暮重。查体见四肢近端肌肉萎缩，四肢近端轻度力弱，远端肌力正常，腱反射普遍减低，无感觉障碍。③血CK轻度升高，血沉不快。④肌电图显示为肌源性病变，RNS正常。

定位诊断：肌肉

定性诊断：代谢性肌病或包涵体肌炎

病情分析：①此患者主要表现为肌肉的耐疲劳性差，因此要想到重症肌无力和代谢性肌病的可能。重症肌无力因无眼外肌受累，症状无晨轻暮重，RNS正常，可能性不大。代谢性肌病主要包括线粒体肌病、糖原代谢性肌病以及脂质代谢性肌病，临床上可以表现为肌肉的耐疲劳性差，但代谢性肌病以儿童和青年人发病多见，60岁以上发病者很少见。②患者为老年男性，临床表现和肌电图都提示有肌源性病变，但肌电图中纤颤电位和正锐波等自发电位不多，血沉不快，因此炎性肌病的可能性不大。CK呈轻度升高，年龄又较大，因此如为炎性肌病则只需除外包涵体肌炎。③老年患者，出现四肢无力，体重明显减轻，也应注意排除副肿瘤综合征，特别是肌无力综合征，尽管RNS高频无递增不支持，应行全身检查以排除恶性肿瘤。④建议患者行肌肉活检及全身检查以明确诊断，住院治疗。

【入院诊断】

肌源性病变原因待查

代谢性肌病？包涵体肌炎？

【肌肉活检】

2011年8月16日在北京大学第一医院行右股四头肌肌肉活检。病理显示：MGT染色下未见典型和不典型的RRF，ORO染色可见许多肌纤维内脂肪滴中-重度增多，PSA染色显示肌纤维无深染。ATP酶的酸性反应显示萎缩肌纤维主要累及Ⅱ型，空泡多见于Ⅰ型肌纤维。NADH-TR染色显示许多肌纤维内颗粒样深染物质。SDH染色未见肌纤维深染。COX染色显示部分肌纤维膜下深染，未见COX阴性的肌纤维。Dystrophin-N、C、R染色未见异常。未见CD8、CD20阳性的淋巴细胞浸润。病理结果：骨骼肌呈肌病样病理改变，大量肌纤维内脂肪滴显著增多，类似的改变可以出现在代谢性肌病中。没有发现炎性肌肉病和神经源性骨骼肌损害的病理改变特点（见文末彩图46-1）。

图46-1 右股四头肌肌肉活检（北京大学第一医院）：（A）HE染色× 200可见小血管壁结构正常，血管周围未见炎细胞浸润，个别散在分布的小圆状萎缩肌纤维，个别散在分布的嗜碱性肌纤维；（B）HE染色× 400可见许多变性的肌纤维有嗜碱性颗粒物质沉积；（C）ORO染色可见许多肌纤维内脂肪滴中-重度增多；（D）NADH-TR染色显示许多肌纤维内颗粒样深染物质

【入院后辅助检查】
血、尿、便三大常规正常，血沉、抗“O”、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）均正常。感染三项（HCV-AB、HIV-AB、TPAB）均阴性。血CK 279U/L（38～174U/L），AST 55U/L（13～40U/L），LDH 263U/L（109～245U/L），HBDH 202U/L（72～182U/L），乳酸4.95mmol/l（0.6～2.2mmol/l）。肝肾功能、电解质、血脂均正常。血肿瘤标志物全套正常范围，自身抗体全套阴性。甲状腺功能：TT413.32μg/ml（4.5～10.9μg/ml），RT3 104.80ng/dl（32.5～66.4ng/dl），TT3、FT3、FT4、TSH、TGAB、TPOAB均在正常范围。血清总肉碱6.77mg/L（4.67～9.37mg/L），游离肉碱3.33mg/L（3.96～8.21mg/L），酰基肉碱/游离肉碱1.03（＜0.40）。

胸片：双上肺纤维条索及硬结灶。腹部B超：肝血管瘤可能性大。心脏超声心动图：左室舒张功能减低，无心室肥厚。

【蒋景文教授再次查房】

（2011年9月2日）

①根据肌肉活检结果，脂质沉积性肌病（lipid storage myopathy，LSM）诊断明确，但该病在老年人中很少见，该患者发病时年龄已经超过60岁，属于极少见病例。此患者无继发性的病因，还是以原发性脂质沉积性肌病可能性大。原发性脂质沉积性肌病有很多类型，其临床表现以四肢骨骼肌的无力和易疲劳为主，个别发病早的类型还可存在肝脏和心脏的损害。②患者全身检查未发现恶性肿瘤，因此副肿瘤综合征的可能性不大。③研究表明中国人LSM的绝大多数是由核黄素反应性多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷（riboflavin-responsive multiple acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency，RR-MADD）所致，此种类型维生素B2治疗有效，并且通过检测电子转移黄素蛋白（ETFA、ETFB）基因和电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）基因能够明确诊断。

给患者试用单一大剂量维生素B2（100～400mg/d）治疗，观察疗效；同时联系检测基因，以明确病因诊断。

【治疗】

2011年9月2日起给予维生素B2 90mg/d治疗，治疗后第2天，患者食欲增加，活动后全身疲劳感有所好转。1周后进食正常，行走时疲劳感减轻，抬头有力，讲话声音较前响亮，自觉病情好转70%。2周后加量至150mg/d，上述症状继续好转，能自行洗头、洗澡。

2011年9月联系北京多家医院及国内基因检测机构，都未常规开展MADD的基因检测，因此患者未能进行电子转移黄素蛋白α和β亚单位（ETFA、ETFB）基因以及电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）基因的检测。

2011年9月20日患者出院，自觉四肢和颈部活动后力弱症状基本消失，活动后腰部仍感疲劳无力，病情好转约90%。

【随访】

出院后继续服用维生素B2 150mg/d，2周后开始逐渐减量，4个月时减至30mg/d，之后一直用此剂量维持。

2013年3月（出院后1年半）随诊，患者自觉无肌肉无力，能连续行走2～3km，之后足底稍有麻木感，能正常生活和工作，体重较住院时增加近10kg。

【最终诊断】

核黄素反应性脂质沉积性肌病（riboflavin-responsive lipid storage myopathy，RR-LSM）

【讨论】

脂质沉积性肌病（lipid storage myopathy，LSM）是脂质代谢障碍而导致脂肪在肌纤维内沉积而引起的一类代谢性肌病。LSM不是一个独立的疾病实体，而是一种以肌纤维内脂肪沉积为主要特征的病理综合征，可由多种脂肪代谢缺陷所致。

体内的脂质主要有2种分子形式：脂肪酸和其衍生物如甘油三酯和胆固醇等，脂肪酸通过线粒体的β氧化过程，最终生成ATP。脂肪酸代谢通路中任何一步相关的酶或蛋白质发生缺陷，如肉碱的摄取；长链脂肪酸经线粒体内外膜的转运；脂肪酸的β氧化过程；细胞内甘油三酯的降解等，均可造成肌细胞内脂肪沉积，同时伴随能量缺乏。脂肪代谢障碍可以引起多种临床表现，肌肉是最常受累的组织之一。

1969年Bradley等首次报道了1例肌肉纤维内有大量脂滴沉积的年轻女性患者。1972年Engel和Angelini对LSM进行了详细描述。我国1990年曹佩之等首次报道了2例LSM。

我国LSM的特点：发病年龄多为10～50岁，年龄＜10岁或＞ 50岁少见，男女发病率基本相同。主要表现为波动性肌肉无力和运动不耐受伴活动后肌肉酸痛，以四肢近端和躯干受累为主，远端受累较轻。颈部肌群尤其是颈伸肌群受累比较常见，颈肌无力、头部下垂常常成为其特征性表现。吞咽肌、咀嚼肌和面肌也常受累，眼外肌和呼吸肌很少受累。部分患者可有发作性恶心、呕吐，体重明显下降。肌肉萎缩通常很轻，查体无客观感觉障碍。此例患者的临床表现符合上述特点，发病后尽管无恶心、呕吐，但食欲差，2年中体重下降10kg，应用维生素B2治疗后，在肌力改善的同时食欲增加，治疗半年后体重恢复到病前水平。

血肌酸激酶（CK）轻-中度升高，少数可正常，如合并横纹肌溶解，CK可明显升高。肌电图多数表现为肌源性损害，可出现肌源性损害合并神经源性损害，少数为神经源性损害，极少数肌电图可正常。可合并低血糖、肝脏和心脏等其他系统受累的表现。

肌肉活检对本病的诊断至关重要。HE染色显示大量肌纤维内可见散在的细小圆形空泡，严重时后者可融合形成大的不规则空泡，使病变的肌纤维呈破碎样外观。油红O脂肪染色（ORO）显示肌纤维内的空泡为脂肪滴，两型肌纤维均可受累，但以Ⅰ型肌纤维为主。电镜检查显示肌原纤维间或肌膜下见脂肪明显增多，成串珠状或簇状堆积。

鉴别诊断包括糖原沉积性肌病，线粒体肌病，重症肌无力，多发性肌炎，肢带型肌营养不良，包涵体肌炎等。在本例中，因为患者为老年男性，首次诊断时想到了包涵体肌炎的可能性，但病理检查结果排除了此诊断。

LSM的主要病因包括：①原发性肉碱缺乏（primary carnitine deficiency，PCD）；②多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷（multiple acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency，MADD）；③细胞质内甘油三酯代谢障碍：其中又包括中性脂质贮积病伴肌病（neutral lipid storage disease with myopathy，NLSDM）和中性脂质贮积病伴鱼鳞病（neutral lipid storage disease with ichthyosis，NLSDI）2个类型。目前也只有这4种LSM的基因定位比较明确，能够通过基因检测来确定诊断。病理诊断之后，特异性基因检测以明确LSM的病因对治疗具有重要的指导意义。研究发现PCD用大剂量L-肉毒碱治疗有效，而由电子转移黄素蛋白脱氢酶（electron transfer flavoprotein dehydrogenase，ETFDH）基因突变所致的MADD对维生素B2反应良好，目前对于NLSDM和NLSDI尚无有效的治疗方法。

MADD，也称为戊二酸尿症Ⅱ型（glutaric aciduria typeⅡ，GAⅡ），是一种以LSM、反复发作性低血糖、代谢性酸中毒等为特征的常染色体隐性遗传代谢性疾病。发作期尿有机酸分析可见戊二酸等有机酸浓度增加，血中酰基肉碱谱分析可见中长链脂酰肉碱增高。MADD临床表现有明显的异质性，主要分为新生儿型和晚发型。新生儿型为早发型，新生儿期或婴儿期起病，预后不良；晚发型也称温和型，青少年或成年起病，表现为LSM、肝大、脑病以及发作性代谢危象。有些温和型MADD，仅有LSM表现，无其他系统受累证据，尿有机酸分析显示正常，可能提示代谢障碍程度较轻。MADD的致病基因包括电子转移黄素蛋白α或β亚单位（ETFA、ETFB）基因和ETFDH基因。

多种酰基辅酶A脱氢酶是一系列以黄素腺嘌呤二核苷酸为辅基的黄素蛋白酶，其作用是在β氧化阶段催化脱氢反应，产生电子，而ETFA和ETFB是脱氢反应的电子受体。在ETFDH的作用下，ETFA和ETFB将接受的电子再转移给辅酶Q而进入呼吸链。

2007年Oslen等首次发现核黄素反应性MADD（RR-MADD）几乎都是由ETFDH基因突变所致，这些患者经维生素B2治疗后其临床表现和生化指标都有不同程度的改善。2009年Wen等报道了19例中国人核黄素反应性LSM（RR-LSM），其中17例血酰基肉碱分析和尿液有机酸分析符合晚发型MADD特点，18例进行了基因分析，结果显示16例为ETFDH基因复合杂合突变，此研究认为中国人RR-LSM主要病因为ETFDH基因突变。最近来自我国不同地区的研究一致认为我国超过95%的RR-LSM存在ETFDH基因突变。

本例患者属于晚发型LSM，除肌病外无其他系统受累的表现，血CK轻度增高，血游离肉碱正常，酰基肉碱浓度增高，这些结果符合MADD的生化特点，因条件所限未进行尿中有机酸成分分析。目前我国很多医院都未常规开展MADD的基因检测，有些能检测的机构其出结果的时间也比较长，因此该患者在未得到基因检测结果的情况下，就单独给予大剂量维生素B2（90mg/d）试验性治疗，治疗后第2天，患者食欲增加，病情好转，1周后进食正常，行走时疲劳感减轻，抬头有力，讲话声音较前响亮，3周出院时病情好转90%。随访1年半病情无反复，表明维生素B2疗效显著，此患者应诊断为RR-LSM。

我国自首例LSM报道后的很长一段时间，将LSM看作单一疾病，一经肌肉活检病理诊断后就不再进行生化分型和基因诊断，使很多LSM不能得到病因学诊断，因此，治疗也是皮质类固醇、L-肉毒碱和维生素B2等多种方法同时应用，具有很大的盲目性。目前国外已较少使用LSM的名称，而是根据生化和基因缺陷的结果，直接诊断为某种具体的疾病。

根据目前对LSM的认识，临床上LSM的诊断应遵循从临床到辅助检查的原则，按照如下程序依次进行：①临床表现；②家族史；③辅助检查：CK、EMG；④肌肉活检；⑤生化分析：气相色谱-质谱联用法对尿有机酸分析，干燥滤纸片串联质谱法对血液脂酰肉碱谱分析技术；⑥基因分析：筛查4种突变基因位点。对于临床疑似的患者，除了常规的病理学检查和必要的生化分析外，应重视基因检测的应用，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性结合测序技术检测ETFDH基因热点突变，提升国内临床诊断水平，提高临床疗效，改善患者的生存质量。

（本文中肌肉活检由北京大学第一医院神经科完成，特致感谢）

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
参编：刘银红
页码：231-235
出版：人民卫生出版社