病例介绍

主诉

左乳癌术后5年余，4周期化疗后5年，胸闷伴持续性后背痛半个月。

现病史

患者女性，57岁。患者5年前自觉左侧乳房阵发性刺痛，发现左乳包块，就诊于外院，行乳房穿刺活检，病理结果为：浸润性导管癌，遂行左乳癌改良根治术，术后病理回报：（左）乳腺浸润性导管癌，肿物大小为5c m×3.5c m×3c m，乳头Paget 病及导管浸润癌，底切线无癌，同侧根治的腋窝组织中淋巴结可见转移癌（3／15）。免疫组化：ER ＋＋，PR ＋＋，CerbB‐2 ＋＋＋。术后给予4周期化疗，方案为CAF（环磷酰胺＋吡柔比星＋替加氟），半年后复查胸部CT 后未见明显异常，未再系统诊治。无明显自觉不适。近半个月来，患者自觉胸痛及背痛不适，呈游走性隐痛，疼痛不受天气变化影响，疼痛逐渐影响睡眠，入睡后可疼醒，并出现胸闷憋喘，遂于当地查胸部X 线片示：左肺占位，左侧胸腔积液。近几日症状逐渐加重，为求进一步诊治，遂来我院就诊。自发病以来，饮食可，睡眠欠佳，大小便正常，体重未见明显减轻。

既往史

既往体健，无肝炎、结核等急慢性传染病病史以及密切接触史。无重大外伤、手术史。否认长期用药史，未发现药物过敏史。无与现病有关的其他病史，预防接种随当地进行。

家族史

否认家族遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区久居史。否认吸烟饮酒史及其他不良嗜好。

月经婚育史

初次月经为17岁，月经周期为28～30天，经期为6～7天，经期规律，经量中等，无痛经，51岁自然绝经。适龄结婚，育有1 子1 女，其子女及配偶均健康。

既往用药史

5年前给予4周期化疗，具体方案为环磷酰胺0.6g d1，8 ＋吡柔比星70mg d1 ＋替加氟1.0g d1，8。

过敏史

否认食物及药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，57岁，发育正常，神志清，精神差，痛苦面容，被动体位。

生命体征：T 36﹒8℃；P 98次／分；R 22次／分；BP 164／110mmHg；

身高165c m；体重56kg；体表面积1.77m2；KPS70分；NRS8分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。左颌下可触及一约2.0c m×1.5c m 大小肿大淋巴结，质韧，边缘清，活动度可，无压痛。余浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽部无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，前胸部及肩胛下方压痛，胸骨无压痛，左胸呈术后状态，左侧胸壁可见一长约15c m 斜行手术瘢痕，愈合良好。手术切口旁有多数散在质韧皮下结节，突出于皮肤表面，按压可褪色，无红肿热痛。

肺脏：左肺呼吸动度较右肺小，叩诊左下肺呈浊音，右肺叩诊正常。右肺呼吸音清，左下肺呼吸音未闻及，左上肺呼吸音弱，双肺未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率98次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部略膨隆，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒肝功生化示

AST 112U／L；ALT 76U／L；ALP 370U／L；ALB34.1g／L；CA 3﹒67mmol／L；K 2﹒9mmol／L。

2﹒肿瘤标志物示

CEA 8﹒61ng／ml；CA125 174﹒2U／ml ↑；CA153 ＞300U／ml ↑。

3﹒心电图示

窦性心律，非特异性T 波异常，短QT 间期。

4﹒胸腹部强化CT

乳腺癌术后所见，符合右肺下叶、胸骨、肋骨、颈椎、胸椎、腰骶椎、髂骨、肝内多发转移CT 表现；左侧大量胸腔积液并左肺膨胀不全；右肺中叶内侧段陈旧性病变，右胸腔积液，心包积液；子宫体积增大，盆腔积液，建议进一步检查。

5﹒全身骨ECT 示

符合肿瘤多发性骨转移图像表现（因患者疼痛原因，检查未能完成腿部扫描）。

【入院诊断】

1﹒左乳腺浸润性导管癌根治术后化疗后复发（Ⅳ期）

2﹒左侧胸腔积液

【诊疗经过】

患者5年前因乳腺浸润性导管癌行左侧乳腺癌改良根治术，术后给予4周期CAF 方案化疗，后未再行特殊治疗。近半个月来自觉不适，当地医院检查为乳腺癌术后复发并肺转移。本次入院后完善相关辅助检查，为乳腺癌术后复发并肺脏、肝脏并多发骨转移，复查生化示重度高钙血症并低钾血症，故给予一系列降钙补钾处理，血钙及血钾逐渐恢复正常。治疗结束后出院，嘱出院后注意休息，加强营养，如有不适，及时就诊。

氯化钾缓释片1.0g po bid d2～7

10%氯化钾15ml ＋NS 500ml ivdrip bid d2～8

10%氯化钾15ml ＋5%GS 500ml ivdrip qd d9

螺内酯片60mg po d2

呋塞米20mg iv d2

唑来膦酸4mg＋NS 100ml ivdrip st d2

泼尼松40mg po qd d2～4

泼尼松30mg po qd d5

降钙素100I U ih bid d2～4

葡萄糖酸钙10ml iv qd d9～14

患者电解质经治疗逐步稳定。治疗监测血生化结果见表7‐2 所示。

表7‐2 患者血生化相关指标结果

【出院诊断】

1﹒左乳腺浸润性导管癌根治术后化疗后复发（Ⅳ期）

右肺下叶、肝脏转移 多发骨转移

2﹒高钙血症

3﹒低钾血症

4﹒双侧胸腔积液

5﹒心包积液

病例特点与诊断要点

1﹒病史 患者老年女性，主因左乳癌术后5年余，4周期化疗后5年，胸闷伴持续性后背痛半个月入院。

2﹒查体 神志清，精神差，痛苦面容，被动体位，查体合作。左颌下可触及一约2.0c m×1.5c m 大小的肿大淋巴结，质韧，边缘清，活动度可，无压痛。余浅表淋巴结未触及肿大。左肺呼吸动度较右肺小，叩诊左下肺呈浊音，右肺叩诊正常。右肺呼吸音清，左下肺呼吸音未闻及，左上肺呼吸音弱，双肺未闻及干、湿性啰音。左胸呈术后状态，左侧胸壁可见一长约15c m 斜行手术瘢痕，愈合良好。手术切口旁有多数散在质韧皮下结节，突出于皮肤表面，按压可褪色，无红肿热痛。

3﹒5年前外院行左乳癌改良根治术，术后病理回报：（左）乳腺浸润性导管癌，1个月前外院胸部X 线片：左肺占位，左侧胸腔积液。

4﹒辅助检查 CA 3﹒67mmol／L；K 2﹒9mmol／L。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒高钙血症的治疗

该患者属于重度高钙血症，具体表现为：入院后血生化示：ALB 34﹒1g／L，CA 3﹒67mmol／L，K 2﹒9mmol／L，经计算后人血白蛋白校正的血清钙为3.788 mmol。临床规定超过3.7mmol／L 为重度升高，可以引起高钙血症危象，需要紧急处理。

按照高钙血症的处理原则，首先评价该患者的基本情况，患者为乳腺癌术后复发，伴有多发转移及胸腔积液，属于肿瘤晚期患者，同时合并低钾血症。一般情况差，KPS 70分，对原发肿瘤无法进行积极治疗，即无法进行手术及放化疗，只能给予一般性对症，即以药物为主的降钙治疗。对该患者，先嘱患者停用一切富含钙类食物，并于入院当日使用了补液利尿、双膦酸盐类、糖皮质激素及降钙素等处理，同时给予补钾。

利尿剂中使用了呋塞米与螺内酯，呋塞米为排钾利尿剂，患者本身又存在低钾，故同时加用了螺内酯，螺内酯与醛固酮有类似的化学结构，可以干扰醛固酮在远曲小管和集合管的皮质段部位对钠重吸收的促进作用，导致钾排出减少，是保钾利尿药，尤其适合与具有排钾作用的利尿药合用。

该患者使用的唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，具有很强的效价强度、作用时间长、给药剂量小，患者容易耐受，是比较理想的治疗高钙血症及骨转移的药物。对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量，使用过程中，应注意监测血清钙、磷、镁等电解质水平及肝、肾功能。使用时少数患者可出现体温升高、有时也会出现类似流感的症状，例如发热、寒战、类似骨骼和（或）肌肉疼痛的情况。再次治疗必须与前1次至少相隔7～10天，同时治疗前应检测患者的血清肌酐水平。

在使用降钙素的同时使用了泼尼松，两者有协同作用。降钙素使用时可能出现恶心、呕吐、头晕、轻度的面部潮红伴发热感，这些不良反应与剂量有关，在使用前必须进行皮肤试验。长期卧床治疗的患者，每日需检查血液生化指标和肾功能。

总体而言，在使用降钙药物的第2天，血钙就明显降低，由3.67mmol 降至2.89mmol，仍高于正常值，此时停用其他药物，只使用泼尼松及降钙素缓慢降低血钙水平，效果较显著。患者后来出现低钙血症，出现矫枉过正的情况，但及时停用降钙药物，并补充葡萄糖酸钙，至患者出院时，血钙接近正常。并且在用药过程中，未出现上述不良反应。

2﹒相关药物的不良反应及其处理

本治疗方案由多种药物组成，常见不良反应包括电解质紊乱、肾脏毒性、消化系统毒性、感染等，治疗过程中应注意观察，及时给予相应对症治疗。其中应特别注意的是患者所用以下几种药物均可导致电解质紊乱：

（1）利尿剂：各种利尿剂大约减少血钾0.5mmol／L，有些患者可维持血钾在正常范围，但有10%～15%的患者血钾可降至小于3.5mmol／L，有些患者即使血钾正常，但整个体内处于缺钾状态，也可在应激反应时钾进入细胞内发生低血钾，可增加应激反应心肌缺血导致的恶性室性心律失常。在各种利尿剂中，噻嗪类利尿剂和呋塞米引起低血钾较为明显，长效的噻嗪类利尿剂（如氯噻酮）比中效的氢氯噻嗪更明显，氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量相关，剂量越大，低血钾的发生率越高。若适度的限钠（60～80mEg／日）丢钾最少，高钠或过度限钠低血钾都很明显。故应用时可加保钾利尿剂或适量补钾。

（2）唑来膦酸：由于肾脏钙的排泄减少，常伴有血清膦酸盐水平降低（通常不需治疗）。

（3）泼尼松：糖皮质激素应用时可引起低血钾综合征，与排钾利尿药合用时，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿效应。

【药学监护项目】

1﹒血生化监测

患者本为高钙血症及低钾血症，应用的利尿剂、唑来膦酸及泼尼松龙均易引起电解质紊乱，故在整个治疗过程中每1～2天检查一次血生化，若出现问题可及时纠正。待电解质恢复正常后可2～3天复查。

2﹒肾功监测

唑来膦酸常见肾功能损害，如血肌酐和血尿素氮升高，少见急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿。治疗期间应监测肾功能，需要再次使用的患者，治疗前应检查血清肌酐水平。

3﹒消化系统毒性

①唑来膦酸常见恶心、呕吐、食欲缺乏；②泼尼松可诱发或加重胃、十二指肠球部溃疡甚至导致穿孔和出血，因此在应用该药时加服胃黏膜保护剂和H2受体阻滞剂；③降钙素可出现恶心、呕吐等。故在应用过程应注意患者上述反应，及时对症处理。

4﹒神经精神症状

①唑来膦酸常见有头痛；②泼尼松会有神经症状，如欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍，也可表现为抑制。精神症状尤易发生于患慢性消耗性疾病的人及以往有过精神疾病史者。在泼尼松用量每日达40mg 或更多时，用药数日至两周即可出现。用药期间临床药师应经常询问患者的不适，并在日常交流中发现患者此类症状。

5﹒并发感染

泼尼松会造成免疫抑制并继发感染，多发生在中程或长程疗法时，但亦可在短期用大剂量后出现。

6﹒其他

①唑来膦酸常见发热、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红）、骨痛等，可提前应用NSAID 预防；②泼尼松常可引起血糖升高，故有糖尿病患者应谨慎使用。

7﹒给药说明

（1）唑来膦酸4mg 粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5ml 无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100ml 的无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。如果先前保存于冰箱内，使用前应使溶液恢复到室温。

（2）降钙素在临床使用前必须进行皮肤试验。皮肤试验方法如下：（50 单位／支）用T﹒B 针筒取0.2ml，用生理盐水稀释至1ml，皮下注射0.1ml（约1 单位），观察15分钟，注射部位不超过中度红色为阴性，超过中度红色为阳性。

思考题

1﹒高钙血症的药物性降钙的治疗原则有哪些？

（1）对于急性血钙增高病例，治疗上主要采用补充生理盐水以及使用强的髓袢利尿剂增加钙在尿液中的排泄的同时，应用降钙素或者加用普卡霉素来抑制钙的吸收。

（2）对于亚急性或者慢性的血钙升高，临床上一般依据可能造成血钙增高的原因进行有针对性的治疗。

（3）对考虑由于PT H 类物质引发的低膦酸盐型高钙血症，治疗上可以使用双膦酸盐、普卡霉素、肾上腺皮质激素进行治疗，无效病例改用顺铂或者硝酸镓。

（4）对于血液肿瘤或乳腺癌等肿瘤可疑由破骨细胞激活因子（OAF①）等淋巴因子或者维生素D 而引发的高钙血症，治疗上主张使用肾上腺皮质激素、普卡霉素，无效病例直接采用硝酸镓。

（5）对于可疑由前列腺素（PG②）引发的高钙血症的患者，治疗上可以应用阿司匹林、吲哚美辛或者肾上腺皮质激素进行治疗。

2﹒试比较三代双膦酸盐结构和临床应用的特点。

双膦酸盐从药效学角度分三代，第一代主要有依替膦酸、氯膦酸；第二代有帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸；第三代则以利塞膦酸、唑来膦酸，目前临床上较常用的是氯膦酸、唑来膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸等，其作用机制相同、不良反应相似，结构、用法及疗效差别较大，具体对比见表7‐3 所示。

表7-3 三代双膦酸盐异同点比较

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：402-409
出版：人民卫生出版社