病例介绍

主诉

颈部淋巴结肿痛3个月，右眼疼痛、流泪半个月。

现病史

患者3个月前开始无诱因出现双侧颈部淋巴结肿大，偶有胀痛，无触痛，无红肿，近期生长速度加快，近半个月来右眼红肿流泪。患者自发病以来食欲欠佳伴乏力，睡眠可，二便无异常，无头痛、头晕，无恶心、呕吐，无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛。体重无明显变化。

既往史

无乙肝等传染病史，无高血压、糖尿病等慢性病史，无外伤和输血史，预防接种随当地。

家族史

父母健康，否认家族传染病史及遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史及疫区居留史，无烟酒嗜好。无特殊化学物品、放射线接触史。适龄结婚，夫妻和睦。

既往用药史

无特殊用药史。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，66岁，发育正常，营养良好。神志清，查体欠合作。

生命体征：T 36﹒5℃；P 80次／分；R 20次／分；BP 135／80mmHg；

身高165c m；体重72kg；体表面积1.79m2；KPS 80分。

皮肤：全身皮肤黏膜无皮疹、出血点及黄染。无肝掌及蜘蛛痣。

五官：头颅无畸形，右眼结膜充血水肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。外耳及鼻腔无异常分泌物。口唇无发绀，咽部无充血，双侧扁桃体未见肿大，伸舌居中。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，双侧可触及多发肿大淋巴结，大者2c m×3c m，质韧，固定无融合。

胸部：胸廓无畸形，两侧呼吸动度对称，节律规则，胸骨压痛（－），未触及胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心音有力，节律规整，心率80次／分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，无胃肠型、蠕动波及腹壁静脉曲张，全腹无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，腹股沟未触及肿大淋巴结。

四肢：脊柱、四肢无畸形，运动无障碍，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。

神经系统：腹壁反射、膝腱反射正常，巴宾斯基征、脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

入院血常规：WBC 4﹒29 ×109／L；NEUT 2﹒25 ×109／L；L Y MPH 1﹒45 ×109／L；RBC3.30 ×1012／L；HGB 119g／L；PLT 267 ×109／L。

【入院诊断】

颈部淋巴结肿大原因待诊，眼结膜炎？

【诊疗经过】

患者入院行胸部CT 检查示纵隔无肿大淋巴结，颈部和腋下见肿大淋巴结。腹部B 超示肝胆、脾脏正常，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结。行颈部淋巴结活检病例结果为：周围T 细胞淋巴瘤。免疫组化CD3（＋），CD45RO（＋），CD20（－），临床诊断为：非霍奇金淋巴瘤，周围T 细胞型，分期为ⅡA。眼结膜红肿请眼科会诊诊断为结膜炎，与原发疾病无关。遂给予CHOP 一线化疗方案化疗，同时给予对症和支持治疗，患者化疗过程如下：

第1天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip bid（用药两天）

地西泮10mg imqd

NS 100ml ＋环磷酰胺1.0ivdrip

5%GS 100ml ＋表柔比星50mg ivdrip

NS 20ml ＋长春新碱2mg iv

5%GS 250ml ＋参麦注射液40ml ivdrip qd

泼尼松片50mg po tid（用药5天）

碳酸氢钠片0.5po tid

NS 250ml ＋复方甘草酸苷100mg ivdrip

NS 100ml ＋泮托拉唑60mg ivdrip bid

甲氧氯普胺10mg imqd

5%GS 250ml ＋多种微量元素2ml ivdrip qd

第2天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip bid

5%GS 250ml ＋参麦注射液40ml ivdrip qd

泼尼松片50mg po tid（用药5天）

碳酸氢钠片0.5po tid

NS 250ml ＋复方甘草酸苷100mg ivdrip qd

NS 100ml ＋泮托拉唑60mg ivdrip bid

甲氧氯普胺10mg imqd

5%GS 250ml ＋多种微量元素2ml ivdrip qd

第3天：

粒细胞集落刺激因子100μg ih qd（用药3天）

托烷司琼改为1次，停用地西泮。

患者首次化疗胃肠道反应较重，第2天早上查房前恶心呕吐两次，为胃内容物，故止吐药物托烷司琼未减量，第2日胃肠道反应明显减轻，第3天改为托烷司琼每日1次，第4日停用。化疗第3日开始给集落刺激因子预防性应用3天出院，后复查血常规无异常。该方案21天为1个化疗周期，患者共应用CHOP方案化疗6周期。化疗第2周期未出现明显化疗毒副反应。第3周期化疗前复查颈部CT，肿大淋巴结明显变小。化疗中出现肺部感染，给予左氧氟沙星0.4g，联合甲硝唑0.5g，每日1次，治疗效果差，痰培养为产ESBLS 的肺炎克雷伯杆菌感染，根据药敏给予美罗培南0.5g，每日3次，抗感染治疗10天，明显好转，致第4次化疗间隔延长。第5周期化疗结束后第2天，患者出现恶心、呕吐、腹泻水样便，伴手足抽搐，神志清，经镇静、静脉营养、吸氧、抗感染、保护胃黏膜等治疗好转，第6周期化疗顺利结束后出院。

该患者因化疗胃肠道反应较重，故每次化疗均给予较大量托烷司琼（用法同第1周期），联合甲氧氯普胺、地西泮等联合止吐治疗效果良好。为预防便秘嘱化疗期间清淡饮食，间断口服复方芦荟胶囊等药物。第5周期化疗结束后第2天，患者出现恶心，呕吐两次，为胃内容物，腹泻两次，为水样便。可能由于体液快速丢失导致电解质紊乱，患者出现手足抽搐症状，神志清，精神可，经镇静、补液、补充电解质、抗炎、吸氧等治疗，症状好转出院。

【出院诊断】

非霍奇金淋巴瘤——外周T 类型ⅡA 期（PTCL）

病例特点与诊断要点

1﹒老年女性，颈部淋巴结进行性肿痛3个月。

2﹒查体 双侧可触及多发肿大淋巴结，大者约2c m×3c m，质硬，固定，无融合。

3﹒辅助检查 胸部CT 及腹部B 超检查结果为纵隔无肿大淋巴结，脾脏肝胆正常，腹腔腹膜后未见肿大淋巴结。行颈部淋巴结活检病例结果为：周围T细胞淋巴瘤。免疫组化CD3（＋），CD45RO（＋），CD20（－）。

4﹒临床分期 ⅡA 期。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒CHOP 方案分析

CHOP 方案为NCCN 治疗指南推荐用于侵袭性淋巴瘤的一线治疗方案，一般用法为：首日环磷酰胺750mg／m2静脉注射或快速静滴；多柔比星或吡柔比星50mg／m2静滴；长春新碱1.4mg／m2静脉注射；口服泼尼松片100mg／m2，分3次口服，连用5天。该方案主要毒副作用有胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性及脱发等。由于化疗期间口服大剂量糖皮质激素，应常规应用胃黏膜保护药物，适当应用镇静药物，注意补钾。糖尿病患者、未完全控制的结核患者特别慎用糖皮质激素。蒽环类药物静脉刺激特别严重，多周期化疗患者常常导致注射部位硬结、血管变硬容易导致化疗药物渗漏，故应尽量选择中心静脉置管的方式给药。

2﹒患者胃肠道反应用药分析

该患者化疗前应用托烷司琼5 mg 预防胃肠恶心呕吐反应，此类拮抗剂为目前临床应用的一线止吐药物，主要包括短效的昂丹司琼，长效的格拉司琼等药物。托烷司琼为目前治疗指数最高的止吐药物之一，说明书推荐每日1次给药5 mg，后序贯口服6日的给药方法并不实用。托烷司琼虽然为长效止吐药物，体内半衰期却有明显的个体差异，很多患者每日1次5 mg 难以达到24小时良好止吐效果，而对于顺铂、蒽环类等致吐作用强的化疗药物，每日增加1次给药确实能提高止吐效果。目前最好的止吐药物也只能对抗约70%的胃肠道反应，故目前提倡多作用靶点止吐药物联合应对顽固性恶心呕吐来提高止吐效果。临床常用联合皮质激素和镇静药物以增强止吐效果，非乳腺癌患者也可以联合肌注甲氧氯普胺来提高止吐疗效，静脉滴注甲氧氯普胺容易引起严重的锥体外系反应所以不可取。

3﹒抗感染用药分析

肿瘤患者并发感染的几率较高，特别是淋巴瘤患者，肿瘤破坏免疫系统，使患者免疫力下降，放化疗导致骨髓抑制，进一步打击人体免疫屏障，使化疗患者更容易并发感染。该患者化疗前后多次并发感染，曾用过加酶青霉素类、头孢他啶、甲硝唑等药物抗感染治疗有效，第3次化疗中出现顽固感染，伴发热、咳痰，应用肺部浓度较高的左氧氟沙星联合抗厌氧菌的甲硝唑治疗效果差，最后根据细菌培养结果为产超广谱β‐内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯菌感染，选择美罗培南足量足疗程治疗有效，美罗培南的通常用药疗程为10～14天，该患者应用10天，发热咳嗽明显改善，停用美罗培南后反复出现感染，一直应用氨曲南等药物抗感染治疗。

【药学监护项目】

1﹒CHOP 化疗方案监护要点

CHOP 方案常见不良反应为胃肠道反应，主要由环磷酰胺和蒽环类药物所致；骨髓抑制也是该方案常见的不良反应，为三种化疗药物共同作用的结果；蒽环类药物尚可引起心脏毒性、脱发等不良反应。一般使用心脏毒性相对较小的表柔比星。该方案口服大剂量激素易引起反酸、血糖甚至血压增高等变化，可以同时口服胃黏膜保护剂、制酸药等药物，注意高血糖、高血压患者的反应情况。

2﹒胃肠道反应的临床用药监护

恶心呕吐是CHOP 化疗患者最为痛苦的胃肠毒副反应之一，患者的胃肠道反应与情绪密切相关，恶心呕吐一旦发生后若止吐效果不佳，可使患者对化疗产生恐惧感。所以化疗前后给予患者足量的止吐药物成为最重要的化疗辅助治疗。选择性5‐HT3受体拮抗剂类止吐药物具有强大的止吐作用，大大提高了患者耐受化疗的剂量，使足量化疗成为可能。托烷司琼一般每天用药1次可达到明显止吐效果，但笔者临床观察发现对于顺铂、蒽环类药物等致吐作用较强的化疗药物，每日1次给药很难达到良好止吐效果，每日增加1次用量能减少化疗24小时内的恶心呕吐发生率。止吐药物常见的副作用为便秘、头疼、一过性血压升高等，需要进行临床观察并及时给予通便药物如酚酞片、番泻叶、复方芦荟胶囊等加以对抗，对于肠梗阻患者需谨慎应用止吐药物。

3﹒肿瘤患者抗菌药物的用药特点和用药监护

淋巴瘤患者并发感染几率很高，感染部位多发，主要有呼吸道、消化道、泌尿道等。应嘱患者注意保暖及饮食器具卫生。化疗患者出现骨髓抑制时更应注意抗感染治疗，患者一旦发生感染应及时应用合理、足量、足疗程的抗菌药物来控制感染。肿瘤患者最容易发生的感染部位是肺部感染，其他部位如胃肠道、胆系也为常见感染部位。抗菌药物的经验用药，应选择能够覆盖G‐菌群的广谱抗菌药物如二代头孢类及肺浓度高的喹诺酮类抗菌药物，重症应联合用药，尽量选择杀菌药物，注意感染部位局部组织浓度，对吐臭味痰患者应考虑厌氧菌感染。多疗程化疗患者应注意抗菌药物的轮换使用，多次反复感染患者应注意产酶细菌，及时进行细菌培养和药敏试验确定有效抗菌药物以免延误病情。

思考题

1﹒ 简述淋巴瘤患者并发感染的特点及如何合理选择抗菌药物？

淋巴瘤患者预防感染是减少患者死亡率的主要措施，淋巴瘤患者容易发生感染的原因首先在于肿瘤发生在人体重要的免疫系统，导致免疫功能降低，部分患者免疫功能缺陷，同时进行放、化疗和激素治疗等进一步影响免疫功能；其次化疗药物引起胃肠道反应，加快了黏膜损伤；另外，各种侵袭性操作破坏了天然屏障；肿瘤患者粒细胞减少及功能降低，也增加了感染机会。

预防感染的措施如下：

（1）加强营养，增强宿主的防御能力。

（2）及时使用集落刺激因子防止粒细胞减少的发生。

（3）建立医院内各项消毒措施，及时检测耐药感染菌株。

一旦肿瘤患者发生感染，其治疗策略包括以下内容：

（1）坚持降阶梯治疗的原则，正确选用合理的抗感染系统药物，覆盖可能发生感染的细菌谱。

（2）要做到足量和足疗程应用抗感染药物。

（3）及时调整化疗方案，防止粒细胞缺乏症的发生。

（4）合理选用免疫增强剂和中药辅助用药，减轻化疗反应。

（5）及时对症治疗和支持治疗。

（6）及时隔离及环境消毒。

2﹒简述致吐化疗药物的分级及预防策略。

（1）高致吐风险静脉化疗药物如顺铂≥50mg／m2、多柔比星＞60mg／m2、表柔比星＞90mg／m2、AC（ADM／EPI ＋CTX）等。而高致吐风险静脉化疗前推荐5‐HT3受体拮抗剂＋类固醇＋NK‐1 受体拮抗剂三类药物联合止吐治疗。推荐的4 种5‐HT3受体拮抗剂为多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼；类固醇药物推荐地塞米松；NK‐1 受体拮抗剂推荐阿瑞匹坦（阿瑞吡坦）口服或其前体药物福沙吡坦静脉注射。在三药联合基础上，可根据患者实际情况在化疗第1～4天合用镇静剂劳拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

（2）中度致吐风险静脉化疗如放线菌素D、柔红霉素、苯达莫司汀、白消安、卡铂等。中度致吐风险静脉化疗第1天推荐5‐HT3受体拮抗剂＋类固醇±NK‐1 受体拮抗剂联合止吐治疗。类固醇药物推荐化疗第1天使用地塞米松。卡铂、顺铂、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、伊立替康或甲氨蝶呤等药物化疗时，可增加NK‐1 受体拮抗剂阿瑞匹坦或福沙吡坦。化疗第2～3天推荐5‐HT3受体拮抗剂或类固醇单药治疗。类固醇药物推荐地塞米松，如果第1天已使用NK‐1 受体拮抗剂，也推荐阿瑞匹坦±地塞米松。

（3）低度或极低度致吐风险静脉化疗如多西他赛、脂质体多柔比星、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨等，低度致吐风险静脉化疗前不推荐使用5‐HT3受体拮抗剂，推荐地塞米松、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪、苯海拉明等药物，必要时合用劳拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。极低度致吐风险化疗无须常规预防用药。

（4）口服化疗药物：高‐中度致吐风险化疗推荐化疗前和后续每天使用5‐HT3受体拮抗剂，低‐极低度致吐风险化疗如出现恶心、呕吐，推荐使用甲氧氯普胺、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要时合用劳拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。持续恶心、呕吐者推荐口服5‐HT3受体拮抗剂。口服与静脉化疗联合应用者，应该使用静脉化疗推荐的止吐治疗。多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需要预防性止吐治疗。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：347-354
出版：人民卫生出版社