病例介绍

主诉

右肺癌术后4年余，声音嘶哑伴饮水呛咳1周。

现病史

患者女性，65岁，因查体发现右下肺占位，于4年前在全麻下行右肺下叶切除术。术后病理：（右肺）黏液腺癌，中央型，切面积：4.5c m×3c m；支气管断端未查见癌；肺门淋巴结4枚，2枚查见癌（2／4）；另送淋巴结7枚，6枚查见转移癌（6／7）。术后恢复可，未行辅助治疗，自服中药及免疫支持治疗。半年前，出现右胸背部疼痛，自行服用吲哚美辛（消炎痛）片等止痛。1周前，患者出现声音嘶哑，伴饮水呛咳，自述憋喘，偶有咳嗽，少量白痰，痰不易咳出，胸背部疼痛加重，偶有影响睡眠的情况。行胸部CT 提示：右肺癌术后；考虑双肺及纵隔、右肺门、右侧胸膜多发转移；右上肺部分不张；右侧胸腔积液（少量）。现为行进一步治疗收入院。

既往史

既往体健，否认高血压、冠心病、糖尿病病史。

家族史

否认家族肿瘤及遗传病史。

个人史

月经初潮14岁，经期为4～6天，月经周期为27～29天，49岁绝经，经量中等，无痛经。23岁结婚，育1 子1 女，儿女及配偶均体健。

既往用药史

不详。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，65岁，发育正常，营养一般。神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒2℃；P 80次／分；R 19次／分；BP 120／85mmHg；

身高158c m；体重46kg；体表面积1.44m2；KPS 60分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，右胸背部可见一长约25c m 斜行手术瘢痕。双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，左肺呼吸音清晰，右肺呼吸音低，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率80次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部略膨隆，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

胸部CT 提示：右肺癌术后；考虑双肺及纵隔、右肺门、右侧胸膜多发转移；右上肺部分不张；右侧胸腔积液（少量）。

【入院诊断】

右肺癌术后

双肺及纵隔、右肺门、右侧胸膜多发转移

胸腔积液

【诊疗经过】

入院后完善相关辅助检查，血常规、肝功生化等均未见明显异常。因患者及家属拒绝接受化疗，同时考虑患者体力状况一般（体力状态评分2），对化疗耐受性差，目前治疗以分子靶向药物抗肿瘤，同时兼顾平喘、化痰、止痛等。

患者自发病以来，精神尚可，食欲较差，大小便正常，体重下降5kg。

患者初始医嘱如下：

香菇多糖1mg ＋NS 100ml ivdrip qd

盐酸厄洛替尼片150mg po qd

二羟丙茶碱0.5g＋5%GS 250ml ivdrip qd

氨溴索注射液30mg＋NS10ml iv qd

芬太尼透皮贴剂4.2mg 外用q72h（72小时1次）

入院后药物治疗第12天，患者面部、颈部及背部出现散在皮疹，红色，无明显瘙痒，患者未述其他明显不适。自述疼痛较前明显减轻，NRS 评分＜3分。憋喘减轻，偶有咳嗽，咳少量白痰，听诊双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音。入院后第18天，患者出院。院外继服厄洛替尼片，嘱半个月后复诊。

【出院诊断】

右肺癌术后

双肺及纵隔、右肺门、右侧胸膜多发转移

胸腔积液

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者女性，65岁，因右肺癌术后4年余，声音嘶哑伴饮水呛咳1周入院。

2﹒查体

右胸背部可见一长约25c m 斜行手术瘢痕。左肺呼吸音清晰，右肺呼吸音低，未闻及干、湿性啰音。

3﹒辅助检查

胸部CT 提示右肺癌术后；考虑双肺及纵隔、右肺门、右侧胸膜多发转移；右上肺部分不张；右侧胸腔积液（少量）。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗方案评价

根据患者病理分期，术后应行辅助化疗。而该患者术后未给予标准的辅助治疗，是导致疾病进展的重要原因之一。现患者合并双肺及纵隔、右肺门、右侧胸膜多发转移，体力状态评分为2，根据指南，该患者一线治疗可选择：①西妥昔单抗／长春瑞滨／顺铂（2B 类）；②厄洛替尼，用于EGFR 突变阳性的患者；③吉非替尼，用于EGFR 突变阳性的患者（1 类）。

该患者一线治疗首选厄洛替尼不妥。因FDA 于2004年批准厄洛替尼用于至少1次化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC 的治疗。对于明确有EGFR活化突变或基因扩增的患者，FDA 建议也可考虑厄洛替尼或吉非替尼作为一线治疗。但该患者并未进行EGFR 基因检测，而且目前普遍认为，虽然抗EGFR的TKI 类药物在EGFR 突变人群中有明显优势，而且中国肺腺癌患者中EGFR突变率达到30%以上，但我们仍不能简单地把女性、不吸烟、腺癌患者作为简化选择TKI 治疗的标准，基因检测势在必行。对于EGFR 未检测或非突变的腺癌患者，化疗±靶向治疗是较为合理的选择。该患者因年龄大，PS 评分2分，单药治疗或含铂的联合治疗是合理的选择。若患者及家属拒绝化疗，建议行靶向药物治疗前检测EGFR 突变情况。

2﹒镇痛治疗方案评价

该患者入院前曾自行使用非甾体解热镇痛药，止痛效果不理想，本次入院后医嘱即给予强阿片类药物芬太尼透皮贴剂外用，不符合WHO 推荐的三阶梯镇痛原则。单独和（或）联合应用以阿司匹林为代表的非类固醇类抗炎药物、以可待因为代表的弱阿片类药物、以吗啡为代表的强阿片类药物，配合其他必要的辅助药。临床上，在应用镇痛药物时应遵循以下五个重要原则：

（1）口服给药：虽然芬太尼透皮贴剂经临床研究证实与口服吗啡控释剂控制癌痛疗效相似且不良反应相对较轻微，也可作为第三阶梯的一线用药，但因该药对未使用过阿片类药物患者的临床经验有限，因此生产商建议本品在用于适用的此类患者时，先使用低剂量的阿片类药物进行剂量滴定直至达到与规格为25μg／小时的本品等效，随后再转换为规格为25μg／小时的芬太尼透皮贴剂。

（2）按时给药。

（3）按阶梯给药：如果以前未给予止痛治疗或未按三阶梯镇痛方法，WHO推荐应开始第一阶梯治疗，只有当标准的第一阶梯治疗无效时才开始第二阶梯治疗，以此类推，但若患者就诊时疼痛已达到中至重度，此时可直接应用阿片类药物治疗。目前越来越提倡提前使用“强”阿片类药物，目的在于迅速缓解疼痛，但要注意其安全性，建议：可缩短第二阶梯用药时间，第三阶梯用药可以从低剂量开始，防止不良反应，充分告知患者及家属。

（4）个体化原则。

（5）注意细节及实际效果。

综上所述，在对患者进行疼痛程度评估后，如果患者确需使用强阿片类药物镇痛，建议先从口服低剂量吗啡开始进行滴定，再换用芬太尼透皮贴剂。对于该患者，临床药师在查房过程中对其进行疼痛评估结果为NRS 评5分，可以先使用弱阿片类药物，效果不佳再更换为强阿片类药物口服，也可直接口服低剂量强阿片类药物。

【药学监护项目】

1﹒皮肤反应

50%左右可发生Ⅰ～Ⅳ度的丘疹、斑疹、脓疱样皮炎，多在服用厄洛替尼第1周出现，4周后可逐渐减轻。少数严重者需减量或停药。其他皮肤反应有皮肤干燥、瘙痒等。用药第1周出现皮肤不良反应时，可对症予以抗组胺药、肾上腺皮质激素及抗菌药物，如出现Ⅳ度不良反应时，应暂停用药或减量应用。

在未经选择的患者（并非特定于有EGFR 突变的患者）中，EGFR 抑制的皮肤毒性已被证实与总生存和无进展生存改善相关。尽管这种相关性的原因尚不清楚，通常被引用的假说提示，皮肤毒性是有效EGFR 抑制的一个药效学替代指标，或者是一种以免疫为基础的局部炎症反应（提供抗肿瘤活性）的一个替代指标。尚需要进行皮肤和肿瘤组织中EGFR 抑制效果之间相关性的前瞻性调查研究。

2﹒消化道反应

Ⅰ期研究中，腹泻是厄洛替尼的剂量限制性毒性。接受厄洛替尼治疗的患者腹泻发生率高达55%，严重腹泻发生率为6%。对发生Ⅰ、Ⅱ度腹泻的患者，通常不需减量或停药，但对于严重腹泻病例，应停止治疗多达14天，直至症状消退；洛哌丁胺可被用于控制腹泻。其他的消化道不良反应包括：口腔炎、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛、消化道出血等。

芬太尼透皮贴剂虽消化道不良反应较吗啡轻微，但仍有导致便秘、腹胀、恶心、呕吐的可能，应予以重视，必要时给予对症处理。

3﹒间质性肺病

是厄洛替尼治疗中罕见但可能威胁生命的并发症。在白人患者中总发生率不足1%，在日本患者中约5%。在口服厄洛替尼开始5天到超过9个月出现症状，中位时间47天。该副作用（通常发生在治疗的第1个月内）的危险似乎因以下因素而增高：既往的化疗、既往的肺部放疗、已有的实质性肺病、转移性肺病，以及伴发的肺部感染。当实施诊断性病情检查时，出现不明原因的呼吸症状应迅速中断厄洛替尼治疗。一旦间质性肺炎被确诊，应永久停用EGFR‐TKI 治疗。

4﹒血常规及肝肾功能

少数使用厄洛替尼的患者可有白细胞和血红蛋白下降，多为Ⅰ度，不需减量或停用；少数患者可有ALT 和AST 升高、碱性磷酸酶升高、血肌酐升高，多为Ⅰ度。

5﹒疼痛评估

每日对患者疼痛程度进行评估，充分相信患者的主诉。对暴发性疼痛，可临时给予吗啡常释制剂，并根据前1日增加的吗啡使用剂量，调整止痛药物使用量。

6﹒给药说明

（1）厄洛替尼，口服，每日150mg，至少在餐前1小时或餐后2小时服用。因若与食物同服，本药的生物利用度可增至近100%，这就可能增强不良反应。本药需坚持每日服用，持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

另外，需要注意的是，厄洛替尼的溶解度与p H 相关。p H 升高时，厄洛替尼的溶解度降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼暴露量（AUC）和最大浓度（Cmax）分别降低了46%和61%，Tmax或半衰期无变化。因此，影响上消化道p H 的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少，应避免合用或间隔给药。

（2）芬太尼透皮贴剂用药部位应选在躯干或上臂未受过刺激的平整皮肤表面。使用前可用清水清洗贴用部位，不能使用肥皂、油剂、洗剂或其他可能会刺激皮肤或改变皮肤性状的用品。在使用前皮肤应完全干燥。打开密封袋后立即使用，使用时需用手掌用力按压30秒，以确保贴剂与皮肤完全接触。本品一贴可连续使用72小时，更换贴片时，应更换粘贴部位，几天后才可在相同的部位重复贴用。

思考题

试述EGFR 状态与应用EGFR‐T KI 的关系。

EGF（表皮生长因子）结合于表皮生长因子受体（EGFR 是一种跨膜受体）信号通路，在一半以上的NSCLC 患者中被激活，这种激活可以是EGFR 蛋白过表达、基因拷贝数增加或基因突变的结果。最常见的EGFR 突变为外显子19 缺失和外显子21 L858R 突变，两者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs 的敏感度相关。近10%～15%的白种人NSCLC 患者及30%～40%的亚洲患者会发生这种突变。

厄洛替尼和吉非替尼为可逆性且高特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它们竞争性地阻断三磷腺苷与其位于EGFR 酪氨酸激酶域上的结合位点相结合，从而抑制自磷酸化并阻断下游信号转导。

【指南摘录】

2011年非小细胞肺癌临床实践指南及诊疗规范摘录

为规范肺癌临床诊疗行为，进一步提高肺癌患者生存率，美国国家综合癌症网络（NCCN）依据循证医学结果，每年组织专家团队对《临床实践指南》进行更新，随后，中国专家组在力求精确表达原版英文指南的基础上，结合我国国情编译《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》。2011年，我国卫生部又组织专家制定了《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》，以提高我国医疗机构原发性肺癌诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全。上述指南与规范共同指导目前国内肺癌的诊治。

一、预防和筛查

肺癌是一种以烟草为病因的独特疾病。在中国，有87%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手”烟所致。吸烟者或有吸烟史的人发生肺癌的风险明显增高，且尚无可用的化学预防药物。因此，NCCN《非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）2011 第1版》指出：降低肺癌的死亡率需要采取旨在预防烟草暴露的有效公共卫生措施、对烟草制品生成和加工的监督以及其他烟草控制措施。每个公民都应被告知吸烟和暴露于烟雾环境可对健康产生危害、导致成瘾并可威胁生命，政府需要采取恰当的、有效的措施如立法、行政、管理或其他手段以保护所有的公民免于烟草的危害。

有吸烟史并且吸烟指数大于400支／年、高危职业接触史（如接触石棉）以及肺癌家族史等，年龄在45岁以上者被定义为肺癌的高危人群。研究证明，筛查能够增加早期肺癌的诊断率，但尚无资料最终证明筛查能够降低其死亡率，因此NCCN 专家组目前并不推荐在临床实践中常规进行CT 筛查。对有肺癌高危因素的人，专家组建议其参加旨在评估CT 筛查的临床试验。对于不能参加临床试验或不适合参加试验的高危人群，则建议前往优秀的癌症中心寻求专业医师的意见。

二、预测和预后分子标志物

某些生物标记物可以作为NSCLC 的预后判断和疗效预测标记物。证据最为有力的包括以下几种：表皮生长因子受体（EGFR）、核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5′核酸内切酶、核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1）、KRAS 癌基因以及EML4‐AL K 融合癌基因（棘皮动物微管相关蛋白样4 与间变淋巴瘤激酶的融合）。

目前，crizotinib 是针对EML4‐AL K 的靶向治疗新药，其是AL K 和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib 对EML4‐AL K 突变型晚期NSCLC 患者的疾病控制率可达90%。该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4‐AL K 也有望成为继EGFR 后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

三、NSCLC 的药物治疗

（一）术后辅助治疗

根治性手术±辅助化疗是早期NSCLC（Ⅰ、Ⅱ期）的标准治疗模式。对于切缘阴性的ⅠB 期患者，若有分化差（包括神经内分泌癌）、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径＞4c m、脏层胸膜受累及NX 这些高危因素者可选辅助化疗（2B 类推荐）。而多学科综合治疗是局部晚期NSCLC（Ⅲ期）推荐的治疗模式。完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC，推荐含铂两药方案术后辅助化疗3～4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3～4周开始。

（二）新辅助化疗

对可切除的Ⅲ期NSCLC 可选择含铂两药、两个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2～4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。

（三）姑息治疗

Ⅳ期或复发转移性NSCLC 的姑息治疗药物包括化疗药物和分子靶向药物。

对于在不同组织学亚型中进行EGFR 突变检测的推荐，英文版与中国版NCCN 指南略有差异。由于国外数据显示EGFR 突变在肺鳞癌中的发生率＜3.6%，因此英文版指南不推荐对鳞癌患者行常规的EGFR 突变检测，其一线治疗仍选择以铂类为基础的两药联合方案±贝伐珠单抗或西妥昔单抗。但由于中国的荟萃分析中鳞癌EGFR 基因突变率为10%，且日本研究显示有突变的鳞癌EGFR‐TKI 治疗缓解率达30%，疾病控制率达70%，中位PFS 为3个月，因此中国版NCCN 指南对鳞癌推荐EGFR 检测，后续的治疗也与非鳞癌相同。即：对EGFR 野生型或突变状况未知，若功能状态评分为PS ＝0～1，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。PS＝2 的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗，但没有证据支持对PS ＞2 的患者使用细胞毒类药化疗。以铂类为基础的三代化疗药仍是晚期NSCLC 一线治疗基石。

二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR‐TKI。

三线治疗可选择EGFR‐TKI 或进入临床试验。

（四）维持治疗

对一线治疗达到疾病控制（CR ＋PR ＋SD）的患者，指南推荐行维持治疗。这不同于在一线治疗病情稳定后即停止治疗，待疾病再次进展后给予二线治疗的传统治疗模式，详见下图。

1﹒继续治疗 使用一线方案直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或达到预定的更多的治疗周期。但一线两药化疗直到4～6个周期后，有可能导致毒性累积，尚无确切的疗效优势。

2﹒继续维持治疗 继续使用一线方案药物，降低方案强度进行维持治疗。研究数据显示，维持治疗可延长PFS。推荐在单抗化疗结束后继续使用贝伐单抗或西妥昔单抗维持治疗。

3﹒换药维持治疗 完成一线化疗后，立即应用其他对晚期NSCLC 有效的药物进行治疗。任何对NSCLC 有效的药物均可考虑用于换药维持治疗。对于换药维持治疗，指南推荐可以用但不是必须用。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：71-79
出版：人民卫生出版社