病例介绍

主诉

左肺癌术后28天，发现静脉血栓15天。

现病史

患者本次入院前因“咳嗽、咳痰1个月”于门诊行肺CT 示：左下肺占位。颅脑、上腹部强化CT 无明显异常。查CEA 102﹒8ng／ml。28天前于全麻下行左肺癌根治术，术中见肿物位于左肺下叶后外基底段。术后病理：印戒细胞癌，切面积13c m×8c m，呈黏液腺癌样分化，低度分化，手术切线上未查见癌细胞，支气管旁淋巴结2枚查见转移癌；2 组淋巴结2枚、9 组淋巴结4枚未见转移（0／6）；5 组淋巴结6枚，2枚查见转移（2／6）；6 组淋巴结7枚均查见转移（7／7）；7 组淋巴结3枚，1枚查见转移（1／3）；8 组淋巴结3枚，2枚查见转移（2／3）；10组淋巴结4枚，3枚查见转移（3／4）；11 组淋巴结7枚，4枚查见转移（4／7）。术后第15天患者述右上肢疼痛，行静脉彩超示：右锁骨下静脉、腋静脉、头静脉血栓形成。次日行上腔静脉滤网置入术，术后行溶栓治疗。上腔静脉滤网置入术后第10日，患者出现左上肢疼痛，行静脉彩超示：腋静脉、肱静脉血栓形成。现为行进一步治疗由胸外科转入肿瘤科。

患者自术后一直胸闷，偶有咳嗽、咳白色痰。自发病来体重下降2kg。

既往史

既往体健，否认高血压、冠心病、糖尿病病史。

家族史

否认家族肿瘤及遗传病史。

个人史

24岁结婚，育2 子，儿子及配偶均体健。

既往用药史

左肺癌术后因双上肢深静脉血栓形成行上腔静脉滤网置入术，术后行纤溶酶溶栓治疗，现口服华法林2.5mg qd。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，63岁，发育正常，营养一般。神志清，查体欠合作。

生命体征：T 36﹒5℃；P 80次／分；R 20次／分；BP 122／77mmHg；

身高170c m；体重49kg；体表面积1.59m2；KPS 80分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，颈静脉充盈，左、右侧颈部均可触及多个肿大结节，质韧、活动度可。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，左胸背部见一长约15c m 手术瘢痕，愈合良好。双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率80次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部平软，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。左上肢肿胀，静脉充盈。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒凝血常规

PT 21﹒90秒；APTT 50﹒40秒；I NR 1﹒80；FIB 2﹒03g／L；D‐二聚体7.2mg／L。

2﹒胸部CT

①考虑双肺间质纤维化；②肺癌术后改变，肺门纵隔淋巴结肿大；③双侧胸腔积液并胸膜增厚粘连；④心包积液。

【入院诊断】

1﹒左肺癌术后（T3N2 M0，ⅢA 期）

2﹒双上肢深静脉血栓

上腔静脉滤网置入术后

【诊疗经过】

该患者肺癌晚期（T3N2 M0，ⅢA 期），术后影像学评价病情进展迅速。术后15天发生右上肢深静脉血栓，给予溶栓、抗凝及放置滤网处理后左上肢再次发生深静脉血栓。目前治疗基于抗凝效果理想（INR 2～3）后，给予培美曲塞联合铂类化疗。患者自发病以来，精神尚可，食欲较差，大小便正常，体重下降2kg。

患者初始医嘱如下：

NS 30 ml ＋纤溶酶200U ＋呋塞米20 mg ＋Dex（地塞米松）5 mg iv qd

华法林2.5mg po qd

氧气吸入2小时qd

患者行溶栓、抗凝治疗3日后复查凝血常规，I NR 比值达2.04，遂停用纤溶酶，于入院第4日起行化疗，方案为培美曲塞0.8g 第1天＋卡铂0.4g 第1天，同时给予止吐、平喘、化痰等对症处理，已嘱患者于1周前开始服用多种维生素片，每日补充400μg 叶酸。化疗前1日给维生素B121000μg，肌内注射，并开始口服地塞米松4mg，每日两次，连续3天。患者顺利完成化疗，未述明显恶心、呕吐，饮食、二便尚可。入院治疗第7天，患者自述咳嗽、咳痰减轻，多次复查凝血常规I NR 比值均在2.5～3 之间，病情稳定出院。

【出院诊断】

1﹒左肺癌术后（T3N2M0，ⅢA 期）

2﹒双上肢深静脉血栓

上腔静脉滤网置入术后

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者为老年男性，左肺癌术后28天，发现静脉血栓15天入院。

2﹒查体

颈静脉充盈。左、右侧颈部均可触及多个肿大结节，质韧、活动度可。左上肢肿胀，静脉充盈。余无阳性体征。

3﹒辅助检查

（1）凝血常规：PT 21﹒90秒；APTT 50﹒40秒；I NR 1﹒80；FIB 2﹒03g／L；D‐二聚体7.2mg／L。

（2）胸部CT：①考虑双肺间质纤维化并实质感染；②肺癌术后改变，肺门纵隔淋巴结肿大；③双侧胸腔积液并胸膜增厚粘连；④心包积液。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗方案评价

该患者经术后病理证实为印戒细胞癌，病理分期为T3N2 M0 ⅢA 期，且术后患者病情进展迅速，靶标检测结果：EGFR 突变（－）、KRAS 突变（＋）、ERCC1 低表达、β‐Tubin 及RRM1 和TS 高表达。诸多证据提示该患者预后极差。术后影像学检查提示手术未达根治水平，且残留病灶进展迅速。根据2010《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》，对于体力状态评分0～1 的患者一线治疗可选用化疗或抗血管生成药物＋化疗（如符合标准）或顺铂／培美曲塞（1 类）（如符合标准）或西妥昔单抗／长春瑞滨／顺铂（2B类）或厄洛替尼或吉非替尼（用于EGFR 突变阳性的患者）。该患者EGFR 突变（－），不是EGFR‐TKI 厄洛替尼和吉非替尼的优势人群，不宜选用；因其合并深静脉血栓，已行上腔静脉滤器置入术，需长期服用华法林抗凝治疗，也不宜合并使用抗血管生成药物。目前治疗应以含铂的两药联合化疗为主。结合患者术后病理类型，选用培美曲塞联合顺铂是较好的选择。因已有临床试验提示，对于非鳞癌培美曲塞与经典第三代方案相比，具有显著优势性，可降低非鳞癌晚期NSCLC 患者症状性脑转移的发生率。如果考虑患者无法耐受顺铂的不良反应，培美曲塞联合卡铂也可以作为一种选择。而且IFCT‐0501 研究也证实，卡铂为基础的双药方案可给绝大多数、甚至预后较差的NSCLC 老年患者带来生存获益。因此认为对PS 较好的老年晚期NSCLC 患者，可考虑选择以CBP 为基础的第三代化疗药物联合。

2﹒深静脉血栓栓塞治疗评价

因临床高度怀疑患者肺栓塞（但影像学尚未证实），因此于本次入院当日起再次给予溶栓治疗，并同时口服华法林抗凝治疗。《深静脉血栓形成的诊断与治疗指南（2007年版）》指出，抗凝治疗是静脉血栓栓塞症的标准治疗，大量临床随机对照试验已证实抗凝治疗可抑制血栓蔓延，降低肺栓塞发生率和病死率，以及复发。深静脉血栓形成（DVT）的早期抗凝治疗可皮下注射低分子肝素和肝素。根据病情需要，在治疗的第1天可以开始联合应用维生素K 拮抗剂，在I NR 稳定并大于2.0后，停用肝素。理论上使用溶栓药溶解静脉血栓，迅速减轻血管阻塞可作为DVT 患者的治疗措施之一。早期溶栓治疗有效，但是溶栓治疗可能增加出血的风险。推荐急性期的严重髂股静脉血栓在适当的抗凝治疗下，可考虑使用溶栓治疗。《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南》中也指出，溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，减小肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右室功能，减少严重肺栓塞患者的病死率和复发率。溶栓治疗宜高度个体化，应尽可能在肺血栓栓塞症确诊的前提下慎重进行。

3﹒培美曲塞的预处理

培美曲塞为人工合成的新型多靶位抗叶酸类抗肿瘤药物，它通过还原型叶酸甾体进入细胞内后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化成有活性的多聚谷氨酸盐。它和它的多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）以及甘氨酰胺核苷酸甲基转移酶（GARFT）等叶酸依赖性酶。可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用。

培美曲塞可以抑制机体内还原型叶酸的生成，而叶酸缺乏可导致严重的不良反应。对于接受培美曲塞单药治疗、未接受叶酸和维生素B12补充治疗的患者进行了群体药效学分析，显示血液学毒性与培美曲塞的全身暴露量或曲线下面积相关；研究还发现，如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么中性粒细胞计数（A NC）的最低值更低，而补充叶酸和维生素B12能降低这两种物质的浓度。因此，目前应用培美曲塞前均要求进行预处理，既可以大大减轻骨髓抑制和胃肠道不良反应，且不影响疗效。口服地塞米松能有效地预防皮疹的发生。

【药学监护项目】

1﹒凝血指标监测

该患者长期服用华法林，应定期监测凝血常规。检测维生素K 拮抗剂抗凝效果的标准是凝血酶原时间和I NR。国外对于维生素K 拮抗剂的抗凝治疗强度已由随机试验得到证实。低标准强度（I NR 1﹒5～1.9）治疗的效果差，而且并未减少并发出血的发生率。高强度的华法林治疗（I NR 3﹒1～4.0）并不能提供更好的抗血栓治疗效果。高强度治疗还被显示与临床高危险（20%）的严重出血有关。国内仅有小样本的观察报道，尚缺乏有力的证据。《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（2007年版）》推荐：维生素K 拮抗剂在整个治疗过程中应使I NR 维持在2.0～3.0，需定期监测。

2﹒血象监测

卡铂具有明显的骨髓抑制，培美曲塞的骨髓抑制主要是中性粒细胞减少和血小板减少。常规补充维生素B12和叶酸后，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为6%。

3﹒肝肾功监测

培美曲塞主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过完成，无肾小管的参与，胆汁排泄低于2%，因此应定期监测肾功能。

4﹒华法林用药指导

每天只能服用1次，在晚上同一时间服药。饭前饭后均可。如果忘记服药，应于4小时内立即补服，超过4小时勿补服，第2天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第2天加倍用药。不能自行停药。

5﹒给药说明

（1）地塞米松4mg，口服，每日2次，于培美曲塞给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天；第1次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。叶酸给药剂量：350～1000μg，常用剂量为400μg；还需在第1次培美曲塞给药前7天内肌内注射维生素B121次，以后每3个周期肌注1次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同1天进行。维生素B12剂量为1000μg。

（2）培美曲塞溶液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100ml，静脉滴注超过10分钟。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格乳酸盐注射液和美国药典林格注射液，其他稀释液和其他药物与培美曲塞能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

思考题

1﹒试述血栓与恶性肿瘤的关系。

早在1872年，有人认为血栓形成是恶性肿瘤患者的一个并发症，有时候可被认为是恶性肿瘤的一个预兆。目前研究认为，癌症患者常伴有高凝状态。因肿瘤细胞可表达或分泌各种促凝物质，最主要的是组织因子（TF）和肿瘤前凝血质（CP），可直接激活Ⅶ因子和Ⅹ因子等凝血因子，启动凝血瀑布机制，有利于凝血酶原复合物的形成。肿瘤细胞同时可刺激血管内皮细胞和单核巨噬细胞释放肿瘤坏死因子、IL‐1、IL‐6、C‐反应蛋白及NO 引起血管内皮损伤，使PLT 易于在血管壁黏附，导致纤维蛋白原和其他血浆凝血蛋白质在血管内过度积聚，而导致血栓形成。另外，抗肿瘤药物、手术等也可以造成血管壁的损伤，促进炎症反应和凝血因子聚集，增加凝血倾向。

2﹒简述病理类型为印戒细胞癌的肺腺癌的临床特点及预后。

印戒细胞癌又称黏液细胞癌，一般多见于消化道。原发于肺的印戒细胞癌十分罕见。1999年WHO 将其定义为腺癌的一种亚型，约占肺腺癌的0.14%～1.9%。肿瘤好发于肺的边缘部位，属于外周型肺癌。病变通常位于胸膜下，为界限不清的包块。较大的肿瘤可发生坏死，但不易形成空洞。胸腔积液常见，有时可广泛播散至胸膜腔，被覆于两层胸膜之间。肺印戒细胞癌的临床症状与其他类型的肺癌相似，缺乏特异性表现。恶性程度高，血管、淋巴管浸润和淋巴结转移发生率高，通常转移至支气管周围淋巴结，但亦可远距离转移，累及脑、骨及肝等，任何脏器的印戒细胞癌预后均较差。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：65-71
出版：人民卫生出版社