病例介绍
主诉

血尿8个月，乏力1个月。

现病史

患者8个月前查体时，发现尿潜血（3 ＋），尿蛋白（－）。无症状，未行治疗。4个月前查免疫球蛋白明显增高，达81g／L，血常规示轻度贫血。近3个月尿常规：尿蛋白（－或＋），潜血（2 ＋～3 ＋），应用贝那普利（洛汀新）、缬沙坦氢氯噻嗪（复代文）、肾炎灵等治疗无明显效果。近1个月出现乏力，无头晕、眼花，无耳鸣、心慌，无发热，无骨骼疼痛，无少尿，无眼睑及双下肢水肿。复查尿常规：蛋白质（＋），潜血（3 ＋），生化示免疫球蛋白87.6g／L，γ球蛋白65.2%，白蛋白29.9g／L。门诊就诊，拟诊“多发性骨髓瘤”收住入院。自发病以来，患者神志清，精神可，饮食、睡眠良好，大、小便无明显异常，体重无异常变化。

既往史

平素身体健康，无外伤及手术史，无肝炎及结核病史，无输血史。

家族史

父亲早亡，死因不详，母亲因膀胱癌死亡，否认家族中有传染病及遗传病史。

个人史

生于原籍，40年前来淄博，无疫区久居史，无吸烟史，无饮酒史。

月经、婚育史

月经初潮14岁，月经周期为28～30天，经期4～6天，52岁自然绝经，无痛经及白带异常。适龄结婚，育2 子，丈夫及儿子身体健康。

过敏史

有“青霉素”皮试阳性史。

【体格检查】
一般状况：老年女性，发育正常，营养中等，神志清楚，精神可，自主体位，查体合作。

生命体征：T 36﹒2℃；P 70次／分；R 18次／分；BP 130／90mmHg；

身高160c m；体重60kg；体表面积1.60m2；KPS 90分。

皮肤：贫血貌，皮肤、黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，眼睑无水肿，巩膜无黄染，结膜无充血，双侧瞳孔等大形圆，直径约3mm，对光反射灵敏。耳无脓性分泌物。鼻通气良好。口腔无特殊气味，唇无发绀，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，伸舌居中。

颈部：颈部对称，无颈静脉怒张及颈动脉异常搏动，颈软，气管居中，甲状腺未扪及肿大。

胸部：胸廓无畸形，两侧呼吸动度对称，节律规则，胸骨无压痛，未触及胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心脏冲动不弥散，心界无扩大，心率70次／分，节律规整，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征无异常。

腹部：腹平软，无胃肠型、蠕动波及腹壁静脉曲张，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

四肢：脊柱无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。

神经系统：四肢肌力、肌张力正常，腹壁反射、膝腱反射正常，巴宾斯基征、脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】
1﹒尿常规
蛋白质（＋），隐血（3 ＋）。

2﹒生化常规
白蛋白29.9g／L；球蛋白87.6g／L；γ球蛋白65.2%。

3﹒本‐周蛋白
阴性。

【入院诊断】
异常免疫球蛋白增高原因待诊

多发性骨髓瘤？

【诊疗经过】
入院后完善相关辅助检查，β2微球蛋白5.7mg／L，骨髓检查：骨髓瘤细胞47%，有骨质疏松，无骨破坏，确诊为多发性骨髓瘤（IgG 型）。应用VTD 方案联合沙利度胺治疗6个疗程，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗3个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为7%，治疗6个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为5%，免疫球蛋白、β2‐MG 均恢复正常。主要治疗药物如下：

NS 20ml ＋长春新碱0.4mg iv qd 第1～4天

5%GS 100ml ＋吡柔比星10mg ivdrip qd 第1～4天

地塞米松40mg po qd 第1～4、9～12、17～20天

以上药物每4周重复给药，为1个疗程。

沙利度胺100mg po qn

NS 100ml ＋唑来膦酸4mg ivdrip 每28天重复给药

以上治疗结束后，患者坚持服用沙利度胺200mg／d。8个月后复查骨髓示骨髓瘤细胞占12%。β2‐MG 4﹒1mg／L。应用V MD 方案治疗5个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗2个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为18%，β2‐MG 1﹒0mg／L；治疗5个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为13%，β2‐MG 正常。主要治疗药物如下：

NS 20ml ＋长春新碱0.4mg iv qd 第1～4天

5%GS 100ml ＋米托蒽醌5mg ivdrip qd 第1～3天

地塞米松40mg po qd 第1～4、9～12、17～20天

以上药物每4周重复给药，为1个疗程。

沙利度胺200mg po qn

NS 100ml ＋唑来膦酸4mg ivdrip 每28天重复给药

以上治疗结束后，更换治疗方案。应用三氧化二砷联合地塞米松治疗4个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗1个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为11%，治疗2个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为9%，治疗4个疗程后骨髓检查：骨髓瘤细胞为6%，IgG16.54mg／dl，β2‐MG3.3mg／L。主要治疗药物如下：

NS 500ml ＋三氧化二砷10mg ivdrip qd 第1～28天

地塞米松40mg po qd 第1～4、9～12、17～20天

以上药物每8周重复给药，为1个疗程。

沙利度胺200mg po qn

NS 100ml ＋唑来膦酸4mg ivdrip 每28天重复给药

以上治疗结束后，更换治疗方案。应用BD 方案治疗2个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗2个疗程后复查骨髓未见浆细胞。免疫球蛋白、β2‐MG 均恢复正常。主要治疗药物如下：

NS 2ml ＋硼替佐米2mg iv qd 第1、4、8、11天

地塞米松20mg po qd 第1、2、4、5、8、9、11、12天以上药物每3周重复给药，为1个疗程。

沙利度胺200mg po qn

NS 100ml ＋唑来膦酸4mg ivdrip 每28天重复给药

以上治疗结束后，患者坚持服用沙利度胺200mg／d。5个月后复查β2‐MG升至3 mg／L 以上，其后逐渐增高，复查骨髓未见浆细胞。复查ECT 右第4 后肋、第3 腰椎放射性增高。再次应用BD 方案治疗2个疗程，沙利度胺持续服用，同时应用唑来膦酸抑制破骨细胞。治疗2个疗程后复查骨髓未见浆细胞。免疫球蛋白、β2‐MG 均恢复正常，病情好转出院。主要治疗药物同前。

抗肿瘤治疗的同时，给予抗菌药物防治感染，给予止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病等治疗措施防治相应脏器功能的损伤。

【出院诊断】

多发性骨髓瘤（CR）

病例特点与诊断要点
1﹒老年女性，血尿8个月，乏力1个月。

2﹒辅助检查

（1）尿常规：蛋白质（＋），隐血（3 ＋）。本‐周蛋白阴性。

（2）生化常规：白蛋白29.9g／L；球蛋白87.6g／L；免疫球蛋白G 76﹒22g／L；β2‐微球蛋白5.7mg／L。

（3）骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，浆细胞系异常增生，骨髓瘤细胞占47%，形态呈病理性改变，可见多核浆细胞。

3﹒病理诊断 多发性骨髓瘤。临床分期：（国际分期系统）Ⅲ期。

用药分析与药学监护
【用药分析】
患者入院后，结合病史、临床表现、辅助检查及骨髓象，多发性骨髓瘤诊断明确。治疗上给予沙利度胺抑制新生血管生长，并先后联合VTD 方案、V MD 方案、三氧化二砷、BD 方案治疗，同时给予双膦酸盐抑制破骨细胞，减少骨质破坏。同时给予抗菌药物防治感染，给予止吐、保肝、水化、碱化、防治尿酸肾病等治疗措施防治相应脏器功能的损伤。

1﹒化疗方案评价
化疗是多发性骨髓瘤的主要治疗手段。当不能实施移植或不适宜移植时，化疗可以缓解病情和延长生存。初治病例可选用MPT 方案（美法仑＋泼尼松＋沙利度胺）。VAD 方案不含烷化剂，适用于MPT 无效者。该患者为多发性骨髓瘤初治患者，可首选MPT 方案。口服烷化剂和泼尼松的方案有效率为50%～60%，但完全缓解很少见（3%～5%），中位生存期只有30～36个月。尽管静脉烷化剂和蒽环类药物联合应用能够提高有效率，但并不能提高总生存期。对于不适合做造血细胞移植的患者可以用美法仑或其他烷化剂联合泼尼松作为初始治疗。对于适合造血干细胞移植的患者VAD 方案优于含烷化剂的方案，因为VAD 方案没有骨髓毒性，不影响干细胞的采集。如果需要获得迅速反应以减轻症状，也应首选VAD 方案。该患者选用VAD 类似方案VTD 方案联合沙利度胺治疗6个疗程，达到CR。

沙利度胺对多发性骨髓瘤有较好疗效，且不产生骨髓抑制和肝肾损害。沙利度胺单用或联合地塞米松用于治疗未治过的多发性骨髓瘤。沙利度胺作用机制还不完全清楚，可能包括抑制血管形成和（或）抑制那些刺激骨髓瘤生长的细胞因子的形成。单药的反应率为36%，联合地塞米松的反应率为64%～72%。单药用于难治和复发的患者具有相同的疗效，但年龄大于65岁的患者疗效差于年轻患者。沙利度胺治疗的最佳剂量及疗程尚未确定。该患者对沙利度胺可耐受，治疗剂量由起始用量的100 mg／d 增加到200 mg／d 持续服用。

在一线治疗半年后60%～70%的复发患者再使用原来的方案时会再次有效。该患者在一线治疗达到CR 8个月后复发，再次使用VAD 类似方案V MD方案联合沙利度胺治疗5个疗程，病情得到控制，但未能达到CR。

在治疗中β2‐微球蛋白降低提示肿瘤负荷降低，但骨髓中尚未缓解，属难治性病例。可选用蛋白酶体抑制药硼替佐米和三氧化二砷，硼替佐米可以抑制蛋白水解酶，这种酶是多个酶的复合体，可以促进细胞的存活、刺激细胞生长和抑制凋亡。用法为1.3mg／m2，每周2次（至少相隔72小时），连用2周，每21天1个疗程，共8个疗程。硼替佐米对复发和难治性骨髓瘤有较好地缓解，如果2个疗程没有反应，需要在用硼替佐米当天和之后的1天加地塞米松20mg／d 治疗。该患者处于粒细胞减少期，为避免严重骨髓抑制和神经毒性，应用三氧化二砷联合地塞米松治疗4个疗程，沙利度胺持续服用。仍然未能达到CR。调整方案，给予BD 方案治疗2个疗程，达到CR。

2﹒骨破坏的防治
唑来膦酸和氨羟二磷酸二钠用于有溶骨型改变的患者预防骨折的方法已经建立并且在美国作为指南推广。唑来膦酸的剂量每月是4mg，氨羟二磷酸二钠为每月90mg。唑来膦酸需大于15分钟用完，而氨羟二磷酸二钠需要大于2小时。大剂量、高速度注射可以导致肾功能衰竭。当肌酐低于3mg／dl 时无须调整两种药物的剂量和注射速度。肌酐大于3mg／dl 的治疗方法还没有建立。常规剂量治疗后肌酐升高大于0.5mg／dl 患者需要停止治疗直到肌酐恢复正常。低钙血症、肌痛、关节痛和流感样症状可见于用帕米膦酸二钠治疗的患者。有人对392名Ⅲ期MM 且至少有一处溶骨损害的患者，行随机安慰剂对照试验发现，帕米膦酸二钠（每隔4周输注90mg，每次输注2～3小时）能显著减少骨痛、骨骼事件和改善生活质量。在大多数肿瘤中心，对于有溶骨损害的MM 患者，一个月一次帕米膦酸二钠是标准治疗。口服依替膦酸二钠和阿仑膦酸钠不能代替静脉输注帕米膦酸二钠，因为它们效力低并且口服生物利用度低。该患者坚持每月使用唑来膦酸防治骨破坏。

硼替佐米对破骨细胞抑制，对成骨细胞激活，尤宜治疗MM 骨病，且对MM髓外病变疗效亦佳，故成为治疗MM 的一线药物，但费用较高。

【药学监护项目】
1﹒深静脉血栓 沙利度胺治疗中11%可发生深静脉血栓形成，与化疗或地塞米松合用，增加血栓形成的危险，可加阿司匹林预防。同时密切监测是否有深静脉血栓的症状和体征。

2﹒血象监测 沙利度胺已成为MM 治疗的主要药物，不良反应主要为疲乏无力、困倦、精神萎靡、便秘等。对粒系造血有负面影响。化疗药物大多有不同程度的骨髓抑制。用药过程中应监测血象。

3﹒肝肾功监测 治疗MM 药物中地塞米松、长春新碱、多柔比星、硼替佐米、沙利度胺、西罗莫司（雷帕霉素）等在肾功能减退时可不必减量，而环磷酰胺、美法仑、伊达比星、来那度胺则需减量。该患者治疗期间未发生肾功能减退。三氧化二砷可致血清转氨酶升高，患者在应用过程中出现肝功能损伤，经过减低三氧化二砷剂量、给予保肝药治疗后好转。

4﹒外周神经病症状和体征的监测 硼替佐米较麻烦的不良反应为周围神经病，发生率约37%，绝大多数为感觉性，仅2%为运动型。当累积剂量为26mg／m2或与沙利度胺、长春新碱、丙戊酸钠等有神经毒性药物合用更易发生。发生周围神经病应分级调整剂量。Ⅰ级（感觉麻木、软弱、不痛、反射消失、无功能丧失）可不减量；Ⅰ级有疼痛和Ⅱ级（功能受扰，但不影响日常生活）可减为1mg／m2；Ⅱ级有疼痛和Ⅲ级影响日常生活，应停药直至毒性消失，再用时减量为0.7mg／m2，1周1次；Ⅳ级（神经痛、运动性神经病、麻痹）可危及生命，应停药。周围神经病64%可逆转而恢复，50%可完全恢复。治疗可用复方维生素B 合剂、叶酸、肉碱、人免疫球蛋白［0.5／（kg •d）×4d］。此外，硼替佐米还可致Ramsay‐Hunt 综合征，表现有三联征：面瘫、耳痛、外耳道疱疹，可用抗病毒药阿昔洛韦250mg，iv，2次／天，1周后1次／天。

5﹒用帕米膦酸二钠或其同类药过程中，出现牙痛，提示腭骨坏死（ONJ），表现为口腔疼痛，软组织肿胀，腭骨显露。治疗应停双膦酸类，抗感染，必要时手术。双膦酸盐类常用有帕米膦酸二钠、伊班膦酸、阿仑膦酸钠、氯膦酸二钠、依替膦酸二钠和唑来膦酸盐。除了氯膦酸为不含氮其余均为含氮双膦酸盐。ONJ发生率约10%，均为含氮双膦酸盐，以唑来膦酸为甚，但均需长期应用。此外，长期应用双膦酸类可致慢性低钙血症，引起继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素明显升高并发生纤维囊性骨炎。此时，贫血加重，肾功能减退，但骨髓中浆细胞不增多，不是MM 恶化进展，何况双膦酸类本身亦可致肾损伤。因此，用双膦酸盐应监测血钙，骨密度等，如有持续性低血钙应补充钙和维生素D。

6﹒给药说明

（1）茶含多酚可与硼替佐米中硼酸化酸学反应使之灭活，故用药期间不要饮茶，尤其是绿茶。

（2）唑来膦酸：应用后，若非病情恶化，不宜中断本药治疗。鉴于本药有恶化肾功能的风险，建议1次剂量不宜超过4mg，给药时间至少15分钟。

思考题
简述沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的应用方法。

沙利度胺单用或联合地塞米松可以用于治疗未治过的多发性骨髓瘤。沙利度胺作用机制还不完全清楚，可能包括抑制血管形成和（或）抑制那些刺激骨髓瘤生长的细胞因子的形成。沙利度胺的剂量为200～800mg 每天晚上口服，大多数患者能耐受每两周增加200mg 的方案。剂量相关的毒性包括镇静、便秘、血栓和神经毒性，这常常发生在服用大于400mg 的患者。单药的反应率为36%，联合地塞米松的反应率为64%～72%。单药用于难治和复发的患者具有相同的疗效，但是大于65岁的患者疗效差于年轻患者。因为沙利度胺具有致畸作用，对于育龄妇女需要建议患者避孕。沙利度胺单药或联合地塞米松可以替代MP 方案作为全血减少患者或不适合造血细胞移植患者的初始治疗方案。

【指南摘录】
2011年NCCN 骨髓瘤临床实践指南摘录
多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于骨髓浆细胞导致骨破坏和骨髓衰竭的恶性肿瘤。无论是初始治疗还是复发后治疗，多发性骨髓瘤对多种细胞毒药物敏感，但是缓解只是暂时的，现有的治疗手段仍无法治愈多发性骨髓瘤。然而过去数年，多发性骨髓瘤的治疗有了迅速的发展，这得益于新药的出现，如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米。此外，对骨髓微环境的新认识为新的联合治疗方案及新药研发提供了依据。细胞遗传学研究也揭示多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，这表明根据危险因素分层及个体化治疗将进一步优化患者的诊治。

一、初始治疗

2011年NCCN 指出在最初诊断时分为孤立性浆细胞瘤、冒烟性（无症状）的多发性骨髓瘤以及活动性（有症状）的多发性骨髓瘤。

（一）孤立性浆细胞瘤

孤立性浆细胞瘤包括孤立性骨性和孤立性骨外性。孤立性浆细胞瘤的治疗指南中强调放疗，对指南中骨外性的还提到了手术治疗＋治疗后需及时进行评估，若出现原发进展或是反应后进展。则需按骨髓瘤步骤重新分期，按活动性（有症状）骨髓瘤治疗。

（二）冒烟性（无症状）骨髓瘤

冒烟性无症状的骨髓瘤，最初的治疗强调观察，先观察3～6个月，若疾病进展至有症状性骨髓瘤，参照活动性（有症状）骨髓瘤治疗。

（三）活动性（有症状）骨髓瘤

活动性（有症状）多发性骨髓瘤患者的初治为诱导化疗，选择性患者可在诱导性化疗后采取自体干细胞支持下的大剂量化疗。干细胞毒药物，如亚硝基脲类或烷化剂会影响干细胞的储备，因此适合移植的患者要避免使用这些药物（特别是美法仑）。晚期多发性骨髓瘤患者的评估第一步就是根据年龄和并发症确定是否进行干细胞支持下的大剂量治疗。

1﹒适合移植患者的初始诱导治疗 目前能够获得高缓解率的诱导方案包括以硼替佐米、来那度胺、沙利度胺为基础的方案。

（1）硼替佐米为基础的方案：NCCN 骨髓瘤专家组的一致共识，推荐硼替佐米＋地塞米松方案作为可移植患者的诱导治疗方案，并为1 类推荐。硼替佐米、多柔比星和地塞米松是移植患者诱导治疗的1 类选择。沙利度胺、地塞米松联合硼替佐米方案是移植患者诱导治疗的1 类选择。NCCN 专家组将硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松方案归为移植患者诱导方案的2A 类推荐。来那度胺＋硼替佐米＋地塞米松在新诊断的多发性骨髓瘤患者中具有良好的疗效和耐受性。这一方案已被归为移植患者的诱导治疗方案，为2B 类推荐。硼替佐米与带状疱疹相关。预防性使用阿昔洛韦可以降低硼替佐米相关性带状疱疹的发生率。硼替佐米的深静脉血栓（DVT）风险较低，但周围神经病变和胃肠道不良反应的风险较高。这些不良反应均可预测，通过监测和适当的支持治疗可以获得控制。

（2）来那度胺为基础的方案：来那度胺是一种有效的沙利度胺类似物，已获FDA 批准，与地塞米松联合用于治疗复发／难治性多发性骨髓瘤。在NCCN 多发性骨髓瘤指南中，来那度胺联合地塞米松是诱导方案的1 类推荐。NCCN 专家组推荐在来那度胺诱导治疗的早期采集外周血干细胞。当给予来那度胺和地塞米松治疗时，推荐预防性抗凝。

（3）沙利度胺为基础的方案：沙利度胺作用于骨髓瘤细胞微环境中的多个靶点，引起凋亡，抑制血管生成和细胞因子循环等。沙利度胺和地塞米松联用时，推荐预防性抗凝。沙利度胺的其他不良反应包括皮疹、胃肠道毒性、周围神经病变及嗜睡。使用沙利度胺时需要考虑个体因素，必须权衡沙利度胺／地塞米松联合时的高缓解率和增加的不良反应。

（4）其他方案：地塞米松单药（2B 类）可能是高度选择性患者（如肾功能衰竭、高钙血症、脊髓压迫需要放疗、血细胞减少）短期诱导治疗的合理选择。最近的研究结果提示VAD 方案可能将会被淘汰，因为大部分患者对新药的联合诱导方案有更好的反应。其他2B 类推荐方案包括脂质体多柔比星、长春新碱、地塞米松（DVD）方案。

2011年NCCN 对于预备行移植的患者，诱导方案包括硼替佐米／地塞米松（1 类），硼替佐米／多柔比星／地塞米松（1 类），硼替佐米／来那度胺（国内未上市）／地塞米松（2B 类），硼替佐米／沙利度胺／地塞米松（1 类），地塞米松（2B 类），来那度胺／地塞米松（1 类），脂质体多柔比星／长春新碱／地塞米松（DVD）（2B 类），沙利度胺／地塞米松（2B 类），沙利度胺／多柔比星／地塞米松（T AD）。

2﹒不适合移植患者的初始诱导治疗 上述适用于移植患者的方案同样适用于非移植患者，但含美法仑的方案影响干细胞的储备，所以只适用于非移植患者。

沙利度胺联合美法仑和泼尼松（MPT）方案成为不适合移植的患者的1 类推荐诱导方案。沙利度胺有较高的深静脉血栓（DVT）风险，因此强烈推荐在使用MPT 方案诱导化疗时给予预防性抗凝。含硼替佐米方案治疗的患者在复发后不会对后续的二线治疗产生耐药，通过含免疫调节剂的方案能够得到很好的治疗。NCCN 多发性骨髓瘤指南将美法仑联合泼尼松方案中加入硼替佐米（MPB）方案列为非移植患者诱导方案的1 类推荐。与MPT 方案相比，MPB 方案的优势在于能够快速诱导缓解并且CR 率较高，这与非移植患者的生存得到改善有关。MPT 和MPB 方案均能够获得优于MP 方案的缓解率，因此NCCN专家组认为MP 方案归为2A 类推荐。NCCN 专家组推荐将来那度胺联合小剂量地塞米松作为非移植患者的1 类推荐。专家组还推荐对使用该方案治疗的患者进行预防性抗凝治疗。美法仑、泼尼松联合来那度胺（MPL）方案成为非移植患者的2A 类推荐方案。NCCN 专家组建议将硼替佐米联合地塞米松作为非移植患者的2A 类推荐，以往的传统方案，如地塞米松单药、沙利度胺联合地塞米松、VAD 方案及DVD 方案为2B 类推荐。

2011年NCCN 对于不准备行移植的患者诱导治疗包括硼替佐米／地塞米松，地塞米松，来那度胺／小剂量地塞米松（1 类），脂质体多柔比星／长春新碱／地塞米松（DVD）（2B 类），美法仑／泼尼松（MP），美法仑／泼尼松／硼替佐米（MPB）（1 类），美法仑／泼尼松／来那度胺（MPL），美法仑／泼尼松／沙利度胺（MPT）（1类），沙利度胺／地塞米松（2B 类），长春新碱／多柔比星／地塞米松（V AD）（2B类），沙利度胺／多柔比星／地塞米松（TAD）。

二、诱导治疗后的随访

初始诱导化疗后，患者重复试验室检查、骨骼检查和骨髓活检以确定是否有治疗反应，或原先的进展性疾病是否仍然存在。适合移植的患者要采集干细胞，为双次序贯移植或第2次作为挽救治疗的移植采集足够2次移植的干细胞。反之，所有患者可考虑继续诱导治疗以达到疗效平台。治疗大多应该持续到达到最大疗效后的2个周期，继续治疗不会延长平台期。

三、移植后的维持治疗

NCCN 专家组将沙利度胺单药作为维持治疗的1 类推荐，沙利度胺和泼尼松联合为2A 类推荐。目前，干扰素或皮质类固醇在维持治疗中的作用还不清楚，指南将这两类药作为维持治疗的2B 类推荐。

四、挽救治疗

出现下述临床情况可考虑常规剂量的挽救治疗：①自体或异基因干细胞移植后复发；②初次自体或异基因干细胞移植后疾病进展；③非移植患者诱导治疗后疾病进展或复发。

挽救治疗有多种方案。如果初始诱导治疗完成6个月后出现复发，患者可采取同样的诱导方案进行再治疗。硼替佐米被推举为挽救治疗的1 类推荐。与地塞米松联用时，硼替佐米的推荐级别为2A 类。具有较差预后因素的患者也可从硼替佐米治疗中获益。13 号染色体缺失对地塞米松的治疗影响很大，相应的生存结果较差，但却不影响硼替佐米的疗效。

NCCN 多发性骨髓瘤专家组认为硼替佐米联合脂质体多柔比星治疗复发／难治性骨髓瘤患者优于硼替佐米单药，并将其列为1 类推荐。NCCN 专家组对来那度胺联合地塞米松方案的推荐级别为1 类。来那度胺单药治疗也在研究当中，推荐级别为2A 类。对于复发／难治性骨髓瘤患者，NCCN 骨髓瘤专家组推荐增加环磷酰胺＋地塞米松联合来那度胺或硼替佐米方案。在NCCN 指南中，苯达莫司汀是治疗复发／难治性骨髓瘤的2B 类推荐方案。硼替佐米联合来那度胺／地塞米松为2B 类推荐。NCCN 骨髓瘤专家组强烈推荐患者参加临床研究。

五、辅助性治疗

多发性骨髓瘤的辅助性治疗已取得了重要进展，包括增加了对硼替佐米治疗的患者进行单纯疱疹病毒的预防治疗推荐。此外，接受沙利度胺或来那度胺联合地塞米松治疗的患者应进行预防性抗凝。

85%的骨髓瘤患者会有骨破坏，表现为弥漫性骨量减少和（或）溶骨性病变。每月静脉使用1次帕米膦酸（一种双膦酸盐）可减少疼痛和骨相关性并发症以及改善体力状态，尤为重要的是，可以维持伴有≥1个溶骨性病变的Durie‐Sal monⅢ期骨髓瘤患者的生活质量。唑来膦酸更为强效，能更快速地输注，并且能够获得相同的疗效。根据已发表的数据和临床经验，指南推荐对所有存在骨损害，包括骨量减少的多发性骨髓瘤患者应用双膦酸盐（1 类）。相比帕米膦酸，唑来膦酸出现颌骨坏死的风险要高出9.5倍。根据这项数据，在有关这些不良反应的研究数据出现前，可以认为帕米膦酸优于唑来膦酸。为随访骨病，推荐每年进行1次骨骼检查。长期应用双膦酸盐的患者应定期检查肾功能并监测颌骨坏死。

小剂量放射治疗（10～30Gy）可作为姑息治疗，用于疼痛不能控制、即将发生病理性骨折或脊髓压迫的患者。

六、其他并发症

有高钙血症的患者应进行补液，并予以呋塞米、双膦酸盐、类固醇激素和（或）降钙素治疗。血浆置换应作为有症状的高黏血症患者的辅助性治疗。贫血患者应给予促红细胞生成素治疗，尤其是合并肾功能衰竭的患者。检测内源性促红细胞生成素水平可能有助于制订治疗方案。为预防感染可采取以下措施：

1﹒反复出现的、威胁生命的感染应考虑静脉用免疫球蛋白。

2﹒考虑注射肺炎球菌和流感疫苗。

3﹒如果应用大剂量地塞米松，须考虑进行卡氏肺囊虫肺炎（PCP）、疱疹病毒和真菌感染的预防治疗。

硼替佐米与带状疱疹感染相关，应用硼替佐米的患者也应预防带状疱疹感染。为避免肾功能不全，应维持补液，并且避免使用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）。但肾功能不全并非移植的禁忌证。肾功不全的患者应避免应用静脉造影剂和非甾体类抗炎药。如果患者应用沙利度胺为基础的化疗方案或来那度胺／地塞米松方案，应考虑进行预防性抗凝治疗。

作者： 孙淑娟 张志清
参编： 张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
来源： 《肿瘤》 > 第六章 血液肿瘤 > 第三节 多发性骨髓瘤
页码： 380-390 出版时间： 2012-02-01 版本： 1