病例介绍

主诉

吞咽困难进行性加重2个月。

现病史

患者男性，47岁，2月余前无明显诱因出现吞咽困难，不伴恶心呕吐，自述于当地医院行钡餐检查未见异常，给予输液治疗（具体不详），未见好转，后吞咽困难呈进行性加重，渐出现饮水呛咳，于是1个月前再次至当地某医院就诊，行胃镜检查示：食管进镜约18c m 见一隆起性肿物阻塞管腔，致管腔狭窄，阻力明显，镜身未能通过。诊断：食管上段占位。行胸部CT 检查示：①颈段及胸中段食管管壁增厚，考虑食管重复癌；②右肺纤维灶。10天前就诊于另一医院，行上消化道造影示：中下段食管癌表现，造影剂流入双侧支气管，因患者呛咳中断检查。行胃镜检查，再次因食管狭窄不能进入，诊断：食管入口处占位（外压可能）。胸部CT 检查示：①食管上端及中段占位性病变，符合食管癌表现；②右侧颌下淋巴结肿大；③右中叶、左下肺炎。4天前再次行上消化道造影示：食管中下段可见黏膜破坏、中断，管壁僵硬，管腔狭窄，病灶长约3个椎体高度，钡剂通过受阻，贲门未见异常。胃内可见潴留液及食物残留，胃黏膜显示欠佳。诊断：食管癌。为行进一步诊治，来我院就诊，门诊以“食管癌”收入院。患者自发病以来，饮食以流质饮食为主，睡眠可，大小便正常，体重较前没有明显变化。

既往史

既往体健。

家族史

母亲死于肺癌，父亲健在，否认家族遗传病及传染病史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区久居史。生活规律，吸烟30年，20支／天，饮酒30余年，500ml／天。无毒物、粉尘及放射性物质接触史。

既往用药史

无特殊用药史。

过敏史

无药物及食物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，47岁，发育正常，营养中等。神志清，精神可，自主体位，查体合作。

生命体征：T 36﹒5℃；P 80次／分；R 20次／分；BP 130／87mmHg；

身高165c m；体重65kg；体表面积1.70m2；KPS 90分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光及调节反射均存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心音有力，心率80次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音。

腹部：腹部平坦，无腹壁静脉曲张。腹软，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，关节活动无异常，双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在（包括腹壁反射、肌腱反射），肌张力正常。双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒胃镜检查

食管进镜约18c m 见一隆起性肿物阻塞管腔，致管腔狭窄，阻力明显，镜身未能通过。诊断：食管上段占位。

2﹒胸部CT

① 管上端及中段占位性病变，符合食管癌表现；②右侧颌下淋巴结肿大；③右中叶、左下肺炎。

3﹒上消化道造影

食管中下段可见黏膜破坏、中断，管壁僵硬，管腔狭窄，病灶长约3个椎体高度，钡剂通过受阻，贲门未见异常。胃内可见潴留液及食物残留，胃黏膜显示欠佳。诊断：食管癌。

【入院诊断】

食管癌

【诊疗经过】

患者入院后完善相关辅助检查，胃镜检查病理示：（食管）黏膜慢性炎症，其中部分上皮呈中‐重度不典型增生，尚不能排除癌；细胞学查到癌细胞。肿瘤标志物检查：CEA 3﹒90ng／ml，CA199 9﹒95U／ml，CA724 1﹒37U／ml。经评估后，给予替加氟1.0g d1～5 ＋亚叶酸钙0.3g d1～5 ＋顺铂40mg d1～3 方案化疗，同时开始行放射治疗，化疗结束后复查血常规，无骨髓抑制，出院。

初始治疗医嘱如下：

奥美拉唑42.6mg ＋NS 100ml ivdrip qd

地塞米松5mg iv qd

替加氟1.0g＋5%GS 500ml ivdrip qd d1～5

顺铂40mg＋NS500ml ivdrip qd d1～3

亚叶酸钙0.3g ＋NS 250ml ivdrip qd d1～5

昂丹司琼8mg iv bid

甲氧氯普胺10mg imbid

脂溶性Ⅱ／水溶性维生素组合包装1 套＋5%GS 500ml ivdrip qd

【出院诊断】

食管癌

病例特点与诊断要点

1﹒中年男性，吞咽困难进行性加重2个月。

2﹒查体未见阳性发现。

3﹒患者2月余前无明显诱因出现吞咽困难，呈进行性加重，渐出现饮水呛咳，行胃镜检查诊断：食管上段占位。行胸部CT 检查示：①食管上端及中段占位性病变，符合食管癌表现；②右侧颌下淋巴结肿大；③右中叶、左下肺炎。行上消化道造影诊断：食管癌。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗方案评价

颈段及胸上段食管癌因手术难度大，手术并发症多，疗效常不满意多首选放疗治疗。一般认为，放疗是除手术外控制食管癌局部病灶最有效的方法，但常规放疗对食管癌局部控制并不满意，可能与存活肿瘤干细胞加速再增殖有关。该患者应用放化疗同步的治疗方式。多数报道认为，许多化疗药物，如顺铂、氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素等，对食管癌放疗有一定的增敏作用。在临床上，放疗和化疗同期应用的目的是：一方面想利用这些化疗药物的放射增敏达到提高放疗对局部病灶的控制力；另一方面，作为具有细胞毒性的化疗药物，其本身也对局部病灶或全身可能存在的播散病灶有杀灭作用，故将两者同期联合应用，可以达到疗效互补、效应相加的作用。在提高局部控制和降低远处转移方面同步放化疗优于序贯放化疗，而在毒副作用方面同步放化疗也重于序贯放化疗，故在该患者治疗方案中应加强药学监护，避免出现严重不良反应。

顺铂联合5‐FU 方案由于毒性较低，疗效可靠，目前作为食管癌的一线治疗方案广泛应用。顺铂为金属铂类络合物，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，具有抗瘤谱广，对乏氧细胞有效的特点。实验研究证实顺铂尤其能增强乏氧细胞的放射敏感性，低浓度顺铂即可使哺乳动物细胞的放射反应增强。顺铂在细胞内低氯环境中迅速解离，以水合阳离子的形式与细胞内DNA 结合形成链间、链内交联，从而破坏DNA 的结构和功能。这一过程能够与5‐FU 阻碍DNA 合成联合形成互补抑制的协同效应，对5‐FU 耐药的肿瘤仍有效。研究表明5‐FU 有放射增敏作用，其增敏机制为5‐FU 掺入DNA，使之吸收更多的射线能量，易受损伤，不易修复。细胞同步化作用，在细胞周期中G1、G2 及M 期都有延缓作用，使分裂周期内的细胞易受射线损伤。放射引起的DNA 损伤与5‐FU 造成的DNA 合成障碍共同存在，相互加强。

替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏微粒体酶P450 活化，逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，干扰DNA 与RNA 合成，主要作用于S 期，为细胞周期特异性药物。其化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1／7～1／4，免疫抑制作用轻微。

2﹒食管癌的对症治疗

进行性吞咽困难是绝大多数食管癌患者就诊时的主要症状，也是晚期病症表现，因为食管壁富有弹性扩张能力，只有当约2／3 的食管周径被癌肿浸润时，才出现吞咽困难，由不能咽下固体食物发展至液体食物亦不能咽下。阻塞感的位置往往符合癌肿部位，如癌肿伴有食管壁炎症、水肿、痉挛等，可加重咽下困难。

当患者出现哽噎感时，临床药师应及时提示患者不要强行吞咽，否则会刺激局部癌组织出血、扩散、转移和疼痛。并嘱其在哽噎严重时应进流食或半流食。适当给予小剂量糖皮质激素可以减轻食管壁炎症及水肿等症状。

3﹒放射性食管炎的治疗

在放疗过程中常会导致放射性食管炎（radiation esophagitis），是由于食管的鳞状上皮对放射性物质比较敏感，有可能发生放射性食管损伤，尤其当放疗与化疗同时进行时，这种损伤会加重。同时，由于食管蠕动的减慢，造成有害物质通过食管时间延长，也会加重局部损伤。此外，放疗可引起机体白细胞减少，机体免疫力减低，从而引起食管感染，出现食管的炎症性改变。

放射性食管炎的早期表现为哽噎感、吞咽固体食物困难并伴有不适或疼痛感，进一步发展则出现间歇性或持续性的胸骨后疼痛，有时极类似急性心绞痛。当产生食管溃疡、出血，同时合并感染时，出现发热、咽喉肿痛、淋巴结肿大等，严重影响患者的生活质量。这些症状与食管癌原发灶引起的症状相似，在治疗过程中应予以观察辨别，以便及时给予正确治疗。

为预防放射性食管炎的发生，该患者给予糖皮质激素、质子泵抑制药、5‐HT3受体拮抗药及多巴胺受体拮抗药等一系列治疗措施。糖皮质激素的应用可以减轻放疗损伤；质子泵抑制药可以抑制胃酸分泌，防止胃酸反流入食管；5‐HT3受体拮抗药及多巴胺受体拮抗药可以降低恶心呕吐的发生率，减少食管黏膜损伤。必要时给予抗生素，防止继发性食管感染。

【药学监护项目】

1﹒血液毒性

该化疗方案的血液学毒性较明显，可出现白细胞和（或）血小板减少，一般与给药剂量有关，建议每周复查血常规2～3次。

2﹒肾脏毒性

为顺铂的限制性毒性，可在用药前后进行充分的水化治疗加以预防，本例中顺铂给药当天输液量大于1500ml，同时鼓励患者多饮水，以增加顺铂的肾脏清除率，减少药物在肾小管中的聚积，但禁止使用呋塞米增加尿量。

3﹒胃肠道反应

顺铂为高致吐风险化疗药物，应密切观察患者胃肠道反应，避免影响患者治疗依从性。

4﹒神经毒性

替加氟脂溶性较高，易通过血脑屏障，静脉注射时大约40%的患者会出现头痛、头晕、昏睡等，为替加氟的剂量限制性毒性之一。神经毒性亦多见于顺铂总剂量超过300mg／m2的患者，表现为周围神经损伤，应密切观察。

5﹒肝脏功能

偶见氨基转移酶升高，停药后可恢复，可每周1次监测肝功能。

6﹒给药说明

（1）顺铂可能影响注意力集中，化疗期间应尽量避免驾驶和操作机械。

（2）顺铂给药时应避光，同时避免接触铝金属注射针器。

7﹒患者宣教

（1）避免进食冷流食，放置较长时间的偏冷的面条、牛奶、蛋汤等也不能喝。因为食管狭窄的部位对冷食刺激十分明显，容易引起食管痉挛，发生恶心呕吐，疼痛和胀麻等感觉。

（2）不能吃辛、辣、臭、腥的刺激性食物，因为这些食物同样能引起食管痉挛，使患者产生不适。

思考题

简述抗肿瘤药物导致肾脏毒性的主要作用机制。

抗肿瘤药物导致肾脏毒性的机制主要有以下两个方面：

（1）直接性损害：抗肿瘤药物通过其原型形式或代谢产物的细胞毒性作用直接杀伤泌尿系统细胞，大多数抗肿瘤药物是通过这种方式引起肾脏毒性反应，临床常见。

（2）间接性损害：指对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞在化疗后迅速大量溶解坏死，其释放的细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能的损害。临床上主要有以下两种表现形式：

1）尿酸性肾病综合征：当肿瘤细胞对化疗药物高度敏感时，可迅速崩解，产生大量尿酸，经肾小球过滤到输尿管，使尿酸浓度急速上升，远远超过尿液的溶解能力，从而在输尿管内结晶，引起输尿管闭塞，导致尿酸性肾病综合征。

2）肿瘤溶解综合征：指增殖速度快的肿瘤细胞经敏感化疗药物治疗后迅速大量溶解坏死，释放出大量的钙离子、钾离子、磷酸等细胞内物质，表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷酸血症和低钙血症等，引起机体显著的代谢异常。

【指南摘录】

2011年食管癌临床实践指南及诊疗规范摘录

食管癌是危害我国民众健康最为严重的恶性肿瘤之一，我国每年死于食管癌的人数为21.1万例，超过全世界食管癌总死亡人数的一半。在很长一段时间里，国内食管癌的诊治标准均以美国国立综合癌症网络（NCCN）的《食管癌临床实践指南》为依据。但是，由于东西方人种不同以及食管癌发病病因等方面的差异，我国食管癌的特点与欧美等低发地区（食管胸下段、腺癌多发）不同，以胸中段、鳞癌为多，其中食管鳞癌的比例高达90%以上。长期直接采用国外标准的做法有违我国食管癌的诊治现状，还有可能带来治疗上的盲目性。因此，中国抗癌协会食管癌专业委员会联合全国食管癌领域的知名专家、学者，为制订符合中国特色的食管癌诊治指南，于2011年4月正式出版发行了我国首部有别于NCCN 指南的《食管癌规范化诊治指南》。该指南的面世，是我国食管癌诊治工作中一个里程碑式的事件，在指导食管癌临床工作及制订规范化诊治方案等方面具有重大意义。

一、食管癌分期治疗模式

食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗。对食管癌的治疗应在分期后由外科、放射治疗科、化疗科等多科会诊后提出治疗方案。以下采用的是UICC／AJCC 分期（2002年），并结合UICC 分期（2009年）。

（一）Ⅰ期（T1N0 M0）

即UICC 分期（2009年）ⅠA 期。首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后不行辅助放疗或化疗。内镜下黏膜切除仅限于黏膜癌，而黏膜下癌应该行标准食管癌切除术。

（二）Ⅱ期（T2～3N0 M0、T1～2N1 M0）

即UICC 分期（2009年）ⅠB 期、Ⅱ期和部分ⅢA 期。首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的T2～3N0 M0 食管鳞癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的T1～2N1 M0 食管鳞癌，术后行辅助放疗可提高5年生存率，不推荐术后化疗。对于完全性切除的T2N0 M0食管腺癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的T3N0 M0 和T1～2N1 M0 食管腺癌，可选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于R1、R2 的患者，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。

（三）Ⅲ期（T3N1 M0、T4N0～1 M0）

即UICC 分期（2009年）ⅢA 期、ⅢB 期和部分ⅢC 期。对于T3N1 M0 和部分T4N0～1M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，目前仍首选手术治疗，有条件的医院可以开展新辅助放化疗的研究。与单纯手术相比较，术前化疗的价值未定，术前放疗并不能改善生存率。但是对于术前检查发现肿瘤外侵明显，外科手术不易彻底切除的食管癌，通过术前放疗可以增加切除率。对于以上Ⅲ期患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于完全性切除的食管鳞癌，不推荐术后化疗。对于完全性切除的食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后辅助放化疗。对于R1、R2 的患者，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是同步放化疗。

（四）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a、任何T，任何N，M1b）

即UICC 分期（2009年）部分ⅢC 期和Ⅳ期。以姑息治疗为主要手段，对于一般状况较好者（ECOG 评分≤2 或Karnofsky 评分≥60），可加用化疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。姑息治疗主要包括内镜治疗（包括食管扩张、食管支架等治疗）和止痛对症治疗。

二、食管癌的化学治疗

食管癌化疗分为姑息性化疗、新辅助化疗（术前）、辅助化疗（术后）。

（一）原则

1﹒必须掌握临床适应证。

2﹒必须强调治疗方案的规范化和个体化。

（二）治疗效果

化学治疗的疗效评价参照WHO 实体瘤疗效评价标准。

（三）常用方案

1﹒对于食管鳞癌 DDP＋5‐FU（顺铂加氟尿嘧啶）是最常用的化疗方案，其他可选择的有以下几种：

（1）DDP＋irinotecan（顺铂加伊立替康）。

（2）DDP＋TXT（顺铂加多西紫杉醇）。

（3）DDP＋PTX（顺铂加紫杉醇）。

（4）oxaliplatin ＋5‐FU（奥沙利铂加氟尿嘧啶）。

2﹒对于食管腺癌，常用的方案是：ECF 方案（表柔比星加顺铂加氟尿嘧啶）。

（四）辅助化疗

接受辅助化疗的对象一般是Ⅱ期以上有高危复发因素的食管癌患者，治疗时机宜在术后3周左右。

对于Ⅱ期以上的高危患者，可参照辅助治疗适应证（见下表），于术后3～4周开始辅助化疗。化疗方案多采用顺铂（DDP）＋5‐氟尿嘧啶（5‐FU）、DDP＋亚叶酸钙（CF）＋5‐FU、DDP ＋紫杉醇（PTX）或多西他赛（TXT），一般治疗4～6个周期。

食管癌辅助治疗适应证

（五）辅助放化疗

对于T1～4N1 期即ⅡB～ⅢB 期患者，应在术后3～4周开始同步放化疗。多数研究结果表明，对于局部晚期食管癌患者，术后放化疗的疗效优于单纯手术或化疗，且多采用DDP ＋5‐FU 方案联合放疗，一般同步放化疗后再化疗4个周期。

（六）晚期或复发转移性食管癌的治疗

多数现有的联合化疗方案都是由单药治疗食管癌有效的药物所组成，虽然目前尚无公认的标准化疗方案，但含铂的DDP＋5‐FU 及DDP 联合CF 或5‐FU方案被认为是一线治疗食管癌的基本方案，对食管鳞癌有较好的疗效。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：92-99
出版：人民卫生出版社