女，39岁，右利手。

主诉：进行性左眼睑下垂10年余，右眼睑下垂2年。

病史：患者于10年前无明显诱因下出现左眼睑下垂，无视物成双、眼痛、头痛等表现，右眼睑无影响。病情无明显波动，6年前出现左眼球转动不灵活，以内视、下视为明显，症状呈缓慢进行性加重。于外院诊断为“重症肌无力”，以吡啶斯的明治疗1年，效果不明显，后停服1年也未见症状加重。后又服用泼尼松20mg每日1次，1月后因无明显改善而停用。近2年来出现右眼睑下垂，眼球活动不灵活，以内视时明显。近1年来时有吞咽费力，吃饭咀嚼久后觉两腮发酸。入院体格检查： 身高1.49m，双瞳孔等大等圆，3mm，对光反应灵敏。左眼睑裂4mm，右眼睑裂5mm，双眼闭目不能抗阻力。双眼球不共轭，左眼外展位（图2-2-38）。

图2-2-38 患者双侧眼睑下垂，左侧重于右侧，双眼不共轭，左眼外斜明显

吡啶斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，主要用于重症肌无力的治疗。

左眼内收露白3mm，右眼内收露白5mm，左侧凝视有复视，双眼外展可，左眼上下视受限，双眼辐辏不能。构音清楚，咀嚼有力。抬头肌力5级，四肢肌力5-5-5-5。四肢腱反射对称++。提上睑肌疲劳试验（-）。全身深、浅感觉无明显异常。

既往史：否认有糖尿病、高血压和甲状腺功能亢进等病史。

家族史和个人史：母亲身材矮小，身高1.50m，其余无特殊。

入院分析：本例是一名典型的神经眼科患者，但病因诊断并不容易，诊断明确距离发病长达10年。在展开病因分析之前，我们首先根据眼征对病变部位进行定位判断，因为定位诊断对病因诊断方向的正确与否至关重要。

患者主要表现为眼外肌麻痹，提上睑肌、内直肌明显受累，左侧上下直、斜肌也可能有不同程度受累。眼肌麻痹是属于病变通路的“下游”表现，由它可往上追溯出真正的“上游”病变，但下游与上游的关系往往是“一对多”，例如眼肌麻痹可以是核上性、核性、核间性和核下性。如何确定责任病变部位则需应用神经解剖的知识和简单的逻辑推理。此病例眼肌麻痹的病变部位可对应着各自的神经-肌肉接头，动眼神经（可能还有Ⅳ）以及脑干的脑神经核团（由于双眼辐辏不能和外展活动好，可首先将核间性眼肌麻痹和核上性眼肌麻痹除外）。

动眼神经出眶上裂后分为数支支配不同眼外肌，眼眶内的局灶性病变难以解释其双侧受累，故而动眼神经眶内部分病变也可除外。患者的眼肌麻痹主要为双侧动眼神经不完全麻痹，眼内肌保留，故动眼神经颅底主干病变的可能性较小，可予排除。动眼神经众核团分布在中脑导水管附近，相对分散，中脑病变引起的眼肌麻痹一般较为局限，可能仅为同侧内收麻痹。从中脑病变空间而言，要引起类似此患者广泛的眼外肌受累似乎不太可能。此外，本例无脊丘束、锥体束等长束损害，更不支持。因而，病变范围可缩小到眼外肌本身病变或神经-肌肉接头的病变。

核间性眼肌麻痹主要由脑干内侧纵束受累所致，在多发性硬化中较为常见。

本例患者由于提上睑肌疲劳试验和新斯的明试验均阴性，长期以来服用吡啶斯的明和激素无效，尽管电生理无依据，但基本可除外神经-肌肉接头病变而定位于肌肉病变。

病变部位一旦确定，即可从肌病的诊断思路去分析其具体病因了。总结其病史特点如下：①中年女性，39岁；②以眼外肌麻痹为主要表现；③病程近10年，隐袭性起病，慢性进展，无明显症状波动，胆碱酯酶抑制剂无效；④无四肢无力、萎缩等表现；⑤母亲和患者均身材矮小。

根据以上特点，需在以慢性眼肌麻痹为核心症状的肌病中进行鉴别。

1. 慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）

为一种线粒体肌病，多为母系遗传，临床上主要表现为慢性进行性眼外肌麻痹，可伴有身材矮小及其他系统性损害。本例的临床特点较为符合，可进一步行肌肉活检予以明确。

2. 中央核肌病

是一大类先天性肌病，有多种遗传方式，婴幼儿或成人后起病，可有明显的眼外肌麻痹，但全身肌无力的症状较为严重，本病例不像。

3. 眼咽型肌营养不良症

为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传。40～50岁起病，主要表现为睑下垂和眼外肌无力，早期可不对称，最终发展至双侧睑下垂和眼球固定，系统性损害少见，本病例临床表现不支持。

为进一步明确病变部位和病因，入院后需进行肌电图、重复电刺激和肌肉病理检查。

院内观察：肌电图+重复电刺激均正常。胸腺CT未见明显异常。血清乙酰胆碱受体（AchR）抗体阴性。新斯的明试验正常。心电图正常。血清CK、LDH均在正常水平。

肱二头肌活检冰冻切片示肌源性损害。HE 染色可见肌纤维大小不一，核内移>3%，部分萎缩纤维呈角形；ATP9. 4染色可见Ⅰ、Ⅱ型纤维呈“棋盘”样镶嵌分布；改良Gomori三色法可见萎缩的破碎红边纤维（RRF），SDH染色见RRF明显深染，而COX染色则不着色（彩图2-2-39）。电镜下可见肌纤维内大量线粒体堆积。

讨论：通过肌肉活检，证实肌纤维有病变，Gomori染色见RRF，SDH明显深染，COX淡染，电镜下可见肌纤维内大量线粒体堆积，故临床病理支持线粒体肌病的诊断，由于没有视网膜色素变性和心脏传导阻滞，考虑为慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）。

CPEO是以慢性进行性双侧眼球活动障碍伴上睑下垂为主要临床特征的一种遗传性眼病[1]。一般认为Kearns-Sayre 综合征（KSS，见丁香视野）是其中一个亚型，KSS患者mtDNA发生缺失和重复的比例高达90%，而CPEO仅为50%左右，这可解释KSS的病情一般重于CPEO。

破碎红边纤维（RRF）是有大量异常线粒体沉积的肌纤维，在改良Gomori染色中呈红色蓬毛样。

与KSS多为散发不同，CPEO发病方式多样。可为散发、母系遗传和常染色体显、隐性遗传。mtDNA基因突变类型主要包括缺失突变、重复突变及点突变。

CPEO的同一临床表型其基因型却不同，而同一基因型却有不同临床表型，这种异质性是线粒体病的特点之一[2]。散发者在线粒体tRNA谷氨酰胺、亮氨酸、酪氨酸位点上存在突变，而具有大片段mtDNA缺失者与KSS较难鉴别，可能为KSS 的部分表型[1, 3]。母系遗传的CPEO已发现线粒体tRNA在亮氨酸、异亮氨酸、天门冬氨酸以及色氨酸位点上存在点突变。常染色体显性遗传性CPEO呈多基因相关性，4q34-q35上编码腺嘌呤核苷酸转位子1（ANT1）[4]、10q23. 3-q24. 3上的Twinkle[5]以及15q22-q26上的聚合酶γ（POLG1）均与之有关[6]。ANT1主要将三磷酸腺苷转运通过线粒体内膜，Twinkle和聚合酶γ与mtDNA的复制有关。常染色体隐性遗传CPEO可见于POLG1 基因突变和多处mtDNA缺失[7]。

本病可于儿童、青春期或成人期起病。其临床核心症状为慢性进行性对称性睑下垂和眼外肌麻痹，也可伴有咽喉肌、颈屈肌和肢体无力。少数患者尚可有呼吸肌无力。由于本病的基因异质性较为明显，因而临床表现也多种多样。部分患者可叠加其他病变，如周围神经病、多脑神经病变、偏头痛、听力减退、智能减退、身材矮小、白内障、睾丸萎缩、帕金森综合征、共济失调等表现[1]。一般而言，线粒体病的病变如侵犯骨骼肌为主，称为线粒体肌病。若病变除侵犯骨骼肌外，尚侵犯中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。本例患者主要以骨骼肌症状为主，故属于线粒体肌病范畴。

线粒体疾病既可由mtDNA缺陷引起，也可由核DNA缺陷引起，前者为散发或母系遗传，后者为散发或孟德尔遗传。

CPEO患者血清CK、乳酸和脑脊液乳酸水平正常或增高。脑脊液蛋白水平可增高。心电图无明显异常。肌肉病理改变与KSS不易区分，即为Gomori三色法染色可见破碎红纤维，SDH阳性而COX阴性。

临床上最易与CPEO混淆的就是眼肌型重症肌无力，如何区分两者有时存在一定困难。对于MG的诊断，眼外肌疲劳试验可能有所帮助，但少数肌病也可呈阳性，因而极易混淆。腾喜龙或新斯的明试验是主要的鉴别手段，但一定要记录好试验前后的患者状况，最好能用量表量化比较。此外，重复电刺激能有效区别神经-肌肉接头和肌肉病变的检查，但对于眼外肌则有一定局限性，在单纯眼肌型重症肌无力患者中的阳性率仅能达到11%～39%[8]。单纤维肌电图（SFEMG）是比较敏感的方法，敏感性可达62%～99%，特异性为66%～98%[9]，表现为颤抖（jitter）增宽和阻滞，但操作有一定困难，临床并不常用。因此，鉴别CPEO 和眼肌型MG主要依赖于仔细的临床分析和患者对胆碱酯酶抑制剂的反应，实在诊断困难者可借肌肉活检最终明确。

通过这个病例，笔者认为有几点需要注意。①不能盲目相信检查，当检查结果与临床不符时需重新考虑分析。此病例血清CK、肌电图均正常，但并不能排除肌病可能，因为部分代谢性肌病电生理可以正常，如果不能突破这个错误的惯性思维，则有时不能正确诊断。②要有整体观，神经科疾病不是孤立的，它和很多系统以及患者的形

若患者出现交替性眼睑下垂则毫无疑问是重症肌无力。

一系列的神经刺激，同一运动单元的肌纤维电位的潜伏期几乎是相同的。但在微秒的水平上来分析则有差别，这个小小的差别就是肌电图上的颤抖（jitter）。

体细节密切相关，将其与神经系统体征相结合可尽快帮助病因诊断。本例患者身材矮小其实已提示内分泌系统或代谢系统有问题，若尽早注意到这个细节不至于延误诊断。

诊断：慢性进行性眼外肌麻痹。

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点评：神经科医生在诊治患者时应有整体观，切忌挂一漏万，一叶障目。在很多情况下神经系统的症状不是孤立的，可能是全身疾病的一个组成部分。因此，在仔细分析神经科情况时一定要注意全身情况，放在局部也许不甚明了，但以整体眼光审视可能就一目了然。

来源：《神经内科病例分析---入门与提高》
作者：徐蔚海 赵重波
页码：389-395
出版：人民卫生出版社