45岁女性，因“波动性双下肢力弱11年，肢体震颤5年，肢体强直2年”，门诊以“多巴反应性肌张力障碍”收入院。该患者是多巴反应性肌张力障碍还是另有病因？

【病例资料】

患者，女性，45岁。因“波动性双下肢力弱11年，肢体震颤5年，肢体强直2年”于2016年11月25日收入院。

现病史：患者11年前（2005年）情绪激动后逐渐出现双下肢乏力伴腰部不适，左侧尤著。自觉每日晨起活动，活动正常自如，日常活动约2小时后出现双下肢力弱，走路向前冲，站立不稳，双足踩棉感，伴双下肢可疑震颤，休息后无明确缓解，患者当时未在意。后症状逐渐缓慢进展，约7年前（2009年）自觉症状累及双上肢，表现为洗衣时双手力弱，且同期出现夜间翻身困难，腰痛加重，夜间睡眠浅且多梦。5年前（2011年）患者自觉走路前冲，数次向前跌倒，每日傍晚独立步行困难，双上肢症状亦加重，四肢静止时或疲劳后易出现震颤，紧张时加重，睡眠时消失。4年前于外院就诊，行头颅MRI检查未见异常，脑电图在正常范围，查MMSE 29分为正常，查UPDRS评分为24分，给予多巴丝肼负荷试验（多巴丝肼剂量250mg）90分钟改善率达85.42%，诊断为多巴胺反应性肌张力障碍，后予多巴丝肼125mg/次，每日3次口服，患者症状完全改善，可正常生活和工作。2年前（2014年）患者睡眠障碍加重，入睡困难，多梦易醒，伴有全身强直，像“有绳子绑着”的感觉，无梦中呓语，无睡眠中肢体活动。1年前（2015年7月）因工作及家务较繁重，夜间睡眠障碍进一步加重，患者自行在睡前加服多巴丝肼125mg，自觉夜间睡眠及肢体强直均较前好转。10余天前患者出现凌晨3时～4时早醒，醒后再次入睡困难，患者再次在夜间醒后加用多巴丝肼125mg口服。入院前多巴丝肼总剂量为125mg/次，5次/d，服药后20～30分钟起效，持续时间约4小时，期间有言语稍欠清，余无症状，服药约4.5小时后走路缓慢，全身僵硬。病程中无明显认知障碍。患者自发病以来因担心进食影响药物吸收而进食少，近1年体重下降约10余斤。现为进一步诊治，门诊以“多巴反应性肌张力障碍”收入院。

既往史：2011年前外院诊断腰椎间盘突出，行手术治疗，术后患者自觉症状无明显改善。

家族史：1个哥哥及2个表哥（舅父家的）有类似症状，父亲因高血压、脑出血去世，母亲及另1个哥哥和2个姐姐均体健。

入院查体：神志清楚，构音稍差，定向力、记忆力、计算力好，面部表情正常，无面具脸。双瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射灵敏，双眼各向活动充分灵活，无复视及眼震。双侧面纹对称，咽反射存在，软腭动度可，悬雍垂居中，伸舌居中。四肢肌力5级，颈肌及四肢肌张力稍高，左上肢较明显，偶可见右上肢及左下肢静止性震颤。左上肢腱反射较右侧稍低，双下肢腱反射对称，双侧病理征（−）。深、浅感觉正常。双侧指鼻及跟膝胫稳准。站立姿势正常，行走姿势正常，未见伴随动作减少。K-F环阴性。（患者于12：30口服多巴丝肼125mg，查体时间为15：30）。

【入院诊断】

多巴反应性肌张力障碍？

【入院后辅助检查】

血尿便常规、凝血象、血生化均未见明显异常。甲状腺功能在正常范围，癌胚抗原6.3ng/ml（正常范围：< 5ng/ml），余肿瘤标志物正常范围。MMSE 30分，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）20分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA）11分，ADL评分为20分。

头颅MRI平扫未见异常。中国人民解放军总医院DAT-PET/CT示双侧壳核中后部11C-CFT分布明显减低，左侧为著。

【蒋景文教授初次查房】（2016年11月27日）

患者34岁起病，病程已11年，以运动迟缓、肢体强直、震颤等锥体外系症状为主。临床表现具有日间波动性，小剂量复方左旋多巴治疗效果明显，支持多巴反应性肌张力障碍（doparesponsive dystonia，DRD）的诊断。但患者发病年龄过晚，服用复方左旋多巴2年后即出现症状加重，目前服用左旋多巴的剂量较大，不符合DRD的特点。外院11C-CFT PET/CT检查示双侧壳核中后部多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）分布明显减低，左侧为著，支持是帕金森病（Parkinson disease，PD）而不是DRD，DRD一般壳核DAT不减低。患者发病与一般PD患者相比，年龄较轻，又有家族史，有遗传性PD的可能。

建议完善家族遗传性PD及DRD相关的基因检测。治疗上加用普拉克索以进一步改善症状。

2016年11月28日取外周血进行家族遗传性早发性帕金森病相关基因及DRD基因检测。①肌张力障碍相关基因：应用过柱法从检样中提取DNA，对TOR1A、TAF1、GCH1、TH、SPR、THAP1、PNKD、SLC2A1、PRRT2、SGCE、ATP1A3、PRKRA、GNAL基因外显子区进行直接测序，与参考序列比较，未检测到受检者肌张力障碍相关基因外显子编码区的明确致病突变。②帕金森病相关基因：用MLPA方法对SNCA、PARK2、UCHL1，PINK1，PARK7，LRRK2、GCH1、ATP13A2基因的各个外显子进行测序，发现PARK2基因3号外显子重复突变和一个致病剪接突变（图1）。

图1 2016年11月28日帕金森病相关基因检测结果
A．PARK2基因3号外显子重复突变；B．PARK2基因3号外显子的一个致病剪接突变

PARK2-3477nt位点信号强度1.5倍，为重复突变（杂合），预计会使所编码的蛋白质发生紊乱，进而丧失正常功能而致病。

参考序列G突变成C，突变频率36%（共测序33次，测到突变碱基12次，突变频率36%）。经生物信息学软件（Augustus）初步分析，其明显影响mRNA剪接，认为该突变是致病突变。

【最终诊断】

遗传性帕金森病（hereditary Parkinson disease）

【讨论】

帕金森病（PD）又称震颤麻痹，是一种原因未明的中老年人常见的神经系统变性病。1817年英国医生James Parkinson首次报道了6例患者，首次提出震颤麻痹一词，并对其进行描述。其病理标志物是路易小体和路易神经突。主要临床表现包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状以及嗅觉减退、快动眼睡眠行为障碍、抑郁、焦虑等非运动症状。非运动症状可先于运动症状出现，有些可以作为疾病发生的预见因素。

本病多见于50岁以上中老年人，40岁以前发病者较少，男女比例约为3∶2。65岁人群的患病率为1000/10万，随年龄增长，患病率逐渐增高。50岁以前发病者称为早发性帕金森病（early-onset Parkinson disease，EOPD）。EOPD占帕金森病患者人群的5%～10%。根据起病年龄，EOPD可分为少年型帕金森病（21岁之前起病）和青年型帕金森病（21～50岁起病）。少年型帕金森病罕见，常有家族史，临床表现不典型。青年型帕金森病患者也常有家族史，发病年龄早，病情进展缓慢，少动、强直、静止性震颤相对较轻，典型的静止性震颤少见，常伴有动作和姿势性震颤；发病早期具有日间症状波动的特点，晨轻暮重，休息后减轻；常伴有局限性肌张力障碍，尤以足部肌张力障碍常见；腱反射活跃明显；智能障碍、REM期睡眠行为障碍、便秘、嗅觉减退等非运动症状相对较少，多伴抑郁；对复方左旋多巴制剂反应良好，但易出现异动症。在EOPD起病中遗传因素作用较强，应排除遗传性帕金森病。

5%～14%的PD患者有家族史，其中10%可归因于某已知单基因异常。目前，以“PARK”命名的帕金森病相关基因已经达到20个左右，其中PARK1/4、PARK3、PARK5和PARK13等为常染色体显性遗传基因，PARK2（Parkin）、PARK6（PINK1）、PARK7（DJ1）和PARK9等为常染色体阴性遗传基因。PARK1、PARK2（Parkin）、PARK6（PINK1）和PARK7（DJ1）基因纯合突变外显率高达90%以上，PARK8（LRRK2）基因突变位点S2019S外显率30%～70%，以上基因突变是家族性、早发型帕金森病的常见病因。另外PARK2、PARK6杂合突变携带者及PARK16、GBA等危险基因可增加普通人群发生PD的风险。

PARK基因突变可以通过造成α突触核蛋白错误折叠（PARK1/4）、影响泛素连接酶或泛素羧基端水解酶（PARK2和PARK5）、影响线粒体蛋白激酶（PARK6）、导致蛋白质异常磷酸化（PARK8）等途径导致PD的发生。除此之外，非PARK基因突变导致的遗传性疾病如Gaucher病，线粒体基因病、多巴反应性肌张力障碍、脊髓小脑性共济失调等也可出现帕金森综合征的临床表现。

无论在症状前期还是症状期，在神经细胞核周均会出现“纺锤样”或“丝样”路易神经突（Lewy neuritis，LNs）和球形路易小体（Lewy bodies，LBs），LNs和LBs均是PD病理过程中存在特异性包涵体的证据。根据这一PD病理诊断的先决条件，Braak教授将PD的病理进程分为六期。早期嗅球及延髓第Ⅸ、Ⅹ对脑神经首先出现病理改变，后逐渐向上进展至脑桥、蓝斑及中脑黑质，最终累及大脑皮质。因此临床上出现运动症状时疾病已非早期。但帕金森病诊断所必需的病理特征依然是：①中脑黑质多巴胺能神经元减少达50%～70%；②残存的神经元内含有路易小体（Lewy body），是一种嗜伊红包涵体，外周为暗淡的晕圈，内含大量突触核蛋白及泛素；③星形胶质细胞增生。

帕金森病症状包括多巴胺能系统损害相关的运动症状和非多巴胺能系统损害相关的非运动症状。

运动症状起病隐袭，多从一侧上肢起病，逐渐扩展到另一侧肢体。起病侧症状常重于非起病侧。主要表现为静止性震颤、肌强直、少动及姿势平衡障碍。少动或运动迟缓是所有帕金森病患者均有的症状，是帕金森病诊断的必备条件。姿势和平衡障碍出现于疾病的中晚期，对生活质量的影响最明显。行走步距变小称为小步态，可出现“冻结”步态，或慌张步态，由于平衡障碍而患者常常易于跌倒。

帕金森病的非运动症状可出现于帕金森病各期，包括运动症状前期。可表现为嗅觉障碍、睡眠障碍、认知及行为障碍等。其中嗅觉障碍可能是帕金森病最早出现的症状。80%～90%的帕金森病患者有嗅觉障碍，但以此作为主诉者罕见。有报道，约46%的PD患者在运动症状出现之前出现嗅觉减退。伴嗅觉减退的PD患者一般高龄、发病年龄晚、自主神经功能障碍明显。帕金森病患者常伴有睡眠障碍，包括白天睡眠增多、失眠及快速动眼期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）及下肢不宁综合征。RBD为REM期肌肉失张力功能丧失及梦境演绎行为。患者往往伴有生动的梦境，在根据梦境中不同背景患者表现出睡眠中拳打脚踢、走动或坠床等行为。RBD患者易被唤醒，醒后能清晰地记住梦中的细节。RBD可见于PD运动症状出现后，也可见于PD运动症状出现之前。多项研究提示，RBD往往是神经变性疾病的潜在的临床标志物。PD患者中不宁腿综合征的发生率为21.9%，显著高于健康人群。

帕金森病中晚期常出现认知损害甚至痴呆。晚发PD患者的认知障碍发生率高，且病程进展快，认知障碍程度重。认知障碍与PD的运动症状类型也有一定关系，震颤型PD的认知功能正常或几乎正常。强直型PD则与广泛的认知障碍相关。此外，有40%～60%的帕金森病患者出现抑郁和焦虑。抑郁可以出现在PD病程各期，甚至在运动症状出现前就已经出现。焦虑主要表现为广泛性焦虑、惊恐障碍和社交恐惧。PD精神病性障碍常见于疾病中晚期。其主要表现为幻觉、错觉、妄想和存在的错误观念。早期幻觉的出现常与多巴胺能药物有关。视幻觉是最为常见的精神病性症状，常常为生动的人或动物，很少为无生命的物体，听幻觉多与视幻觉伴发，很少单独出现。超过70%的患者出现顽固性便秘。尿失禁、尿频、排尿不畅也可出现，但多见于疾病中晚期。皮脂溢出在本病也颇常见，超过一半的患者存在性功能障碍。

常规的实验室检查及头颅CT和MRI扫描一般无特异性改变。用于单光子发射断层显像（SPECT）的123I-β-CIT和123I-fluopane（FP）-CIT，可以显示多巴胺转运蛋白（DAT）量，在帕金森病患者壳核DAT显著降低，而原发性震颤正常，可用于两者的鉴别。检测基底节DAT的情况或用FDG-PET测突触前摄取L-dopa的能力，都对诊断PD有帮助，但敏感性及特异性均只有70%～80%，可能FDG-PET略优。

尽管在诊断技术上有了长足进展，但目前PD患者的生前诊断还主要依赖临床表现。PD的鉴别诊断包括特发性震颤、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性等变性疾病。除此之外也需与继发性帕金森综合征（如血管性帕金森综合征、脑炎、外伤、中毒后帕金森综合征、药物性帕金森综合征）、其他脑部疾病导致的帕金森综合征（如正常颅内压脑积水）等相鉴别。EOPD还需与肝豆状核变性、DRD等相鉴别。

本例患者发病年龄34岁，基因检测结果示PARK2（parkin）基因重复突变及剪接突变，属于青年型帕金森病。Parkin基因编码parkin蛋白，parkin蛋白是一种泛素连接酶，与E2蛋白一起将泛素连接到目的蛋白在蛋白体中降解，可降低细胞质中突触核蛋白的浓度而间接抑制突触核蛋白的寡聚化/纤维化。Parkin基因突变后可能导致非泛素化底物的聚集，对多巴胺能神经元产生毒性。PARK2基因突变患者发病年龄早，一般不超过40岁；病程长，病情进展缓慢；运动迟缓、肌强直、静止性震颤均较轻，症状常不典型。本例患者的临床特点符合EOPD。

PD治疗应综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理治疗及照料护理。药物治疗是最主要的治疗方法。运动症状的治疗药物主要包括复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂、金刚烷胺和抗胆碱能药物。帕金森病目前尚无治愈方法，治疗不仅着眼于当前，要有长远的全程管理观念，应遵循以下原则：①细水长流，不求全效。即以相对小的剂量获得满意疗效；②从小剂量起始，逐渐增加达到合适的剂量；③不宜突然停药，以免发生撤药恶性综合征。

非运动症状治疗主要为对症治疗。①精神症状的治疗：对于帕金森病并发抑郁焦虑，具有明确疗效者包括普拉克索、帕罗西汀及文拉法辛缓释胶囊。劳拉西泮等对于激惹状态疗效良好。对于幻觉妄想等精神病性症状，首先应依次停用或减少苯海索、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体激动剂；其次是使用抗精神病药，推荐使用氯氮平和喹硫平，但服用氯氮平要定期监测粒细胞。奥氮平可加重锥体外系症状且疗效不肯定，不建议使用。②认知障碍：卡巴拉汀及多奈哌齐对帕金森病痴呆有中等程度疗效，对伴随的幻觉也有轻度改善，但二者均为胆碱酯酶抑制剂，可使乙酰胆碱增多，可能与多巴胺进一步失衡，使症状加重。因此，如出现这种情况应改用美金刚。③自主神经损害：对于症状性直立性低血压，首先应适当增加盐和水的摄入，平卧时抬高床头30°，穿弹力袜，改变体位时要缓慢。应适当减少多巴胺受体激动剂及左旋多巴的剂量。对于便秘应促使患者多饮水多运动，停用或减少抗胆碱能药物。乳果糖、莫沙必利等可改善便秘。④睡眠障碍：对于失眠者，司来吉兰应在早中午服用，金刚烷胺服用时间不迟于下午4：00服用。失眠也可能与夜间剂末现象所致翻身困难有关，睡前加用卡左双多巴控释片或多巴胺受体激动剂可能有效。也可根据患者失眠的类型选择镇静催眠药。⑤RBD：睡前给予氯硝西泮，起始时0.5mg就能奏效。白天睡眠过多，特别是服药后出现者，应减少药物特别是多巴胺受体激动剂的剂量。

PD是一种慢性进展性疾病，目前尚不能治愈。早期药物治疗可很好地改善症状，但3～5年后疗效可能会减退，如药物不能控制和改善症状，严重影响患者的生活质量时，考虑加用深部电刺激治疗。

（李淑华　杜危　陈海波）

参考文献

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（环球医学编辑：常路）

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析（第2辑）》
作者：刘银红
页码：155-160
出版：人民卫生出版社