病例介绍

主诉

确诊慢性淋巴细胞白血病4年，颈部淋巴结进行性增大10余天。

现病史

患者4年前因“乏力、颈部淋巴结肿大”就诊，骨髓象及淋巴结活检加免疫组化结果诊断为慢性淋巴细胞白血病，确诊后给予FC（氟达拉滨＋环磷酰胺）方案化疗6周期，化疗过程顺利，化疗后颈部肿大淋巴结消失，后曾口服沙利度胺治疗，具体剂量及疗程不详。近10 余天来颈部及腹股沟区淋巴结明显肿大，无触痛，无红肿，伴乏力，体温无明显异常。食欲欠佳，睡眠可，二便无异常，体重稍有下降，为进一步治疗入院。

既往史

糖尿病病史5年，无外伤和输血史，预防接种随当地。

家族史

父母体健，否认家族传染病史及遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史及疫区居住史，无烟酒及其他不良嗜好。适龄结婚，夫妻和睦。

既往用药史

4年前接受FC 方案化疗：氟达拉滨150mg ＋环磷酰胺1.2g，沙利度胺（剂量不详）。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，56岁，发育、营养良好。神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒5℃；P 80次／分；R 20次／分；BP 130／90mmHg；

身高182c m；体重85kg；体表面积2.07m2；KPS 80分。

皮肤：皮肤黏膜无皮疹、出血点及黄染。无肝掌及蜘蛛痣。

五官：头颅无畸形，眼睑无水肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。外耳及鼻腔无异常分泌物。口唇无发绀，咽部无充血，双侧扁桃体未见肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，可触及双侧多发肿大淋巴结，质韧，无压痛。

胸部：胸廓无畸形，两侧呼吸动度对称，节律规则，胸骨压痛（－），未触及胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心音有力，节律规整，心率80次／分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，无胃肠型、蠕动波及腹壁静脉曲张，全腹无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。腹股沟可触及3个肿大淋巴结。

四肢：脊柱、四肢无畸形，运动无障碍，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。

神经系统：腹壁反射、膝腱反射正常，巴宾斯基征、脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒胸腹部CT

纵隔内、双侧腋窝、颈部及腹膜后，腹股沟多发淋巴结肿大。

2﹒血常规

WBC7.34 ×109／L；NEUT 2﹒19 ×109／L；LY MPH 3﹒31 ×109／L；RBC 3﹒85 ×1012／L；HGB 127g／L；PLT 109 ×109／L。

3﹒肝、肾功、血生化

ALT 22U／L；GL U 7﹒62mmol／L；BUN 7﹒8mmol／L。

【入院诊断】

慢性淋巴细胞白血病复发？

【诊疗经过】

入院后完善相关检查，骨髓象检查结果示：淋巴细胞比例明显增高，可见1%幼稚淋巴细胞，符合CLL 治疗后骨髓象。颈部淋巴结活检病理示：淋巴结组织结构为弥漫增生的淋巴细胞破坏，肿瘤组织穿透淋巴结膜，考虑为淋巴结非霍奇金B 细胞恶性淋巴瘤或B 慢性淋巴细胞性白血病累及淋巴结，增生细胞较小。免疫组化为CD5（＋＋＋）、CD79A（＋＋＋）、CD20（＋＋＋）、CD68（－），免疫组化证实增生的淋巴细胞以B 细胞为主，提示B 慢性淋巴细胞白血病。FISH未检测到融合基因，IGV H 重排克隆检查为阳性。乳酸脱氢酶243U／L。结合以上检查结果考虑慢性淋巴细胞白血病复发，考虑FC 缓解时间超过三年，结合患者情况选择给予FCR 方案化疗，同时给予对症和支持治疗，患者化疗过程如下：

第1天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip qd

氯苯那敏10mg im（美罗华前15分钟）

NS 10 ml ＋地塞米松5 mg iv（美罗华前15分钟）

NS 100ml ＋利妥昔单抗（美罗华）0.1ivdrip

NS 100ml ＋利妥昔单抗（美罗华）0.1ivdrip

NS 500ml ＋利妥昔单抗（美罗华）0.5ivdrip

第2天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip bid

地西泮10mg imqd

NS 100ml ＋环磷酰胺1.4ivdrip

甲氧氯普胺10mg imbid

第3～7天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip qd

地西泮10mg imqd

NS 100ml ＋氟达拉滨50mg ivdrip qd（共用5天）

甲氧氯普胺10mg imbid

其他辅助用药

碳酸氢钠片0.5po tid

埃索美拉唑20mg po bid

患者前两天化疗出现恶心呕吐，加用甲氧氯普胺联合止吐治疗，托烷司琼第3天改为每日1次，第8日停用。化疗期间及化疗后复查血常规无异常，该患者前两周期化疗为21天1周期，第3周期改为28天1周期，患者共应用FCR 方案化疗6周期，达到完全缓解（CR）。

第2周期应用利妥昔单抗注射液静滴后出现面部红色皮疹伴瘙痒，给予抗组胺治疗有效。第3周期化疗前复查腹部CT 示淋巴结明显减小，颈部淋巴结明显缩小。患者化疗期间一直伴随反复咳嗽咳痰，更换多种抗菌药物抗感染治疗有效，考虑慢性白血病患者免疫力低下为易感染的主要原因。

【出院诊断】

慢性淋巴细胞白血病缓解后复发

病例特点与诊断要点

1﹒中年男性，慢性淋巴细胞白血病病史4年，发现颈部淋巴结肿大10余天。

2﹒查体 双侧颈部、腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结。

3﹒辅助检查

（1）胸腹部CT：纵隔内、双侧腋窝、颈部及腹膜后，腹股沟多发淋巴结肿大。

（2）骨髓象检查：淋巴细胞比例明显增高，可见1%幼稚淋巴细胞，符合CLL治疗后骨髓象。

（3）颈部淋巴结活检病理：淋巴结组织结构为弥漫增生的淋巴细胞破坏，肿瘤组织穿透淋巴结膜，考虑为淋巴结非霍奇金B 细胞恶性淋巴瘤或B 慢性淋巴细胞性白血病累及淋巴结，增生细胞较小。免疫组化为CD5（＋＋＋）、CD79A（＋＋＋）、CD20（＋＋＋）、CD68（－），免疫组化证实增生的淋巴细胞以B 细胞为主，提示B 慢性淋巴细胞白血病。FISH 未检测到融合基因，IGV H 重排克隆检查为阳性。

（4）乳酸脱氢酶高于正常值。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒慢性淋巴细胞白血病（CLL）／小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）化疗分析

慢性淋巴细胞白血病与小淋巴细胞淋巴瘤是同一种疾病的不同表现，治疗原则基本相同，NCCN 指南把该疾病归为惰性淋巴瘤进行讨论。NCCN 推荐的一线治疗方案包括以下内容：

（1）苯丁酸氮芥±泼尼松。

（2）环磷酰胺±长春新碱和（或）泼尼松。

（3）CHOP。

（4）氟达拉滨单药或联合环磷酰胺组成FC 方案。

（5）喷司他丁＋环磷酰胺。

以上方案可联合或不联合利妥昔单抗。另外苯达莫司汀已经被证实与苯丁酸氮芥、环磷酰胺等无交叉耐药性，且疗效优良被FDA 批准用于CLL治疗。

惰性淋巴瘤的治疗方法取决于疾病分期，Rai 分期（表6‐3）0～Ⅱ期中、低危患者以局部放疗为主，加或不加化疗，密切监测病情发展，加入化疗或更大范围放疗不能改善总生存率。Rai 分期Ⅲ～Ⅳ期高危患者可以选择一线化疗方案，加或不加单抗类靶向治疗药物根据患者的情况和化疗反应而定。

表6‐3 CLL Rai 分期

缓解后复发的患者称为复发或难治性病例，根据NCCN 治疗指南对于缓解期超过3年的患者可重复一线方案直到短期缓解；缓解期小于两年的患者，如年龄大于70岁，可选择苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、氟达拉滨单药或联合利妥昔单抗、阿仑单抗联合化疗，该类方案可降低联合化疗的毒性，减少化疗毒副反应。如年龄小于70岁的患者或者虽然大于70岁而无明显并发症患者，可选择FCR、CHOP、CVAD 等多药联合方案化疗。慢性淋巴细胞白血病属于惰性淋巴瘤的一种，自然病程可长达10 多年，要根据其分期合理选择相应化疗方案。

2﹒FCR 化疗方案分析

FCR 方案包括氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗三种药物。氟达拉滨是一种核苷类似物，联合后两种药物可作为一线化疗或难治或复发的慢性淋巴细胞白血病的解救化疗。多项研究显示，氟达拉滨单药应用于初治CLL 的完全缓解率（CR）明显优于苯丁酸氮芥（瘤可然）和COP 方案，与CHOP 方案类似，但耐受性更好，反应维持时间也有延长。氟达拉滨与环磷酰胺组成的FC 方案，则进一步提高了CR 率及反应维持时间，28天为1周期用药具有更好的耐受性。但需要注意的是氟达拉滨可能会增加自身免疫性溶血性贫血（AI HA）的发生率，还可能会增加机会性感染的发生率，尤其当与泼尼松合用时。因此，氟达拉滨并不适用于合并AI HA 者或容易出现并发症的老年人，也不宜与泼尼松合用。多项研究已经证明FC 方案联合或序贯利妥昔单抗可有更高的CR 率和总缓解率。

【药学监护项目】

1﹒单抗类药物用于CLL 的监护

利妥昔单抗是CD20 的单克隆抗体，FDA已批准用于惰性淋巴瘤的治疗，NCCN 指南推荐其可作为CLL 的一线或复发耐药病例的治疗。常用剂量为375mg／m2，可以与化疗同1天用药也可化疗前1日给药。该药物本身毒副作用轻微，主要表现为寒战、发热、恶心、瘙痒、皮疹、呼吸困难、一过性低血压等，通常发生在首次输注开始后30分钟～2小时内，预防性应用地塞米松或非甾体抗炎药有效。注意给药速度宜先慢然后逐渐加快，开始以每小时50 mg 的速度滴入，30分钟后逐渐增加滴速，最大滴速为400mg／h。所以在最初用药时应密切观察不良反应，输液过程中注意监测血压和脉搏。阿仑单抗也是指南推荐的可以用于难治或复发CLL 的单抗类药物，主要针对CD52 的单克隆抗体，CD52 在B 和T 淋巴细胞均有表达，故应用更广泛，该药可单用于70岁以上的患者，也可与化疗药物联合应用，对氟达拉滨耐药的患者或者化疗未缓解的患者仍然有效。有报道称应用利妥昔单抗有导致感染乙肝病毒或者激活乙肝病毒的可能，所以对于准备应用利妥昔单抗治疗的患者，作好乙肝病毒监测工作非常重要。阿仑单抗也被证实可发生巨细胞病毒重新激活，故应用该药患者应每2～3周行定量PCR 法检测CMV 病毒血症。

2﹒FC 方案化疗监护要点

氟达拉滨可引起骨髓抑制，可有较为严重的累积效应，多疗程化疗患者应重视进行血象监测；大剂量氟达拉滨还可引起严重的神经毒性反应，多见为手足麻木等周围神经症状，少见烦躁不安甚至昏迷等中枢神经毒性；该方案胃肠道反应主要表现为环磷酰胺的胃肠道毒性，应给予中强度以上的止吐药物加以预防。另外，氟达拉滨可导致自身免疫性溶血现象，因此，不适用于合并自身免疫性溶血的患者或伴随其他溶血疾病的患者。

思考题

简述慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤一线治疗方案？

NCCN2010年治疗指南推荐的慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤一线治疗方案包括以下内容：

（1）苯丁酸氮芥±泼尼松

（2）环磷酰胺±长春新碱和（或）泼尼松

（3）CHOP

（4）氟达拉滨单药或联合环磷酰胺组成FC 方案

（5）喷司他丁＋环磷酰胺

以上方案可联合或不联合利妥昔单抗。另外苯达莫司汀已经被证实与苯丁酸氮芥、环磷酰胺等无交叉耐药性，且疗效优良被FDA 批准用于CLL 一线治疗。

对局部放疗后进展的SLL 及晚期CLL 和SLL 给予化疗或化学免疫治疗是目前最优的治疗方法。上述方案为公认的一线治疗方案。其中氟达拉滨是近年来研究用于惰性淋巴瘤的热点，多项研究比较氟达拉滨与烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺）在惰性淋巴瘤治疗中的治疗效果，发现氟达拉滨在有效率、缓解时间等多方面优于烷化剂，且耐受性更好。氟达拉滨联合环磷酰胺疗效优于氟达拉滨单药。利妥昔单抗已被FDA 批准用于惰性淋巴瘤的治疗，GAL GB9712 研究的汇总结果证明氟达拉滨基础方案基础上联合利妥昔单抗具有更高的总缓解率，可延长患者的PFS 和OS。苯达莫斯汀是一种烷化剂，与苯丁酸氮芥及氟达拉滨等药物几乎没有交叉耐药性，故苯达莫斯汀单药被NCCN 指南推荐为一线治疗，而联合利妥昔单抗作为二线治疗。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：354-360
出版：人民卫生出版社