男，17岁，汉族人，学生。

主诉：间歇性呕吐6年，肢体无力2年，缓解后复发6个月。

病史：患者6年前无明显诱因出现反复恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐物内未见隔夜宿食，经补液等对症处理后约1～2天好转，此后于每年秋天均有类似发作，发作时频繁呕吐，每日4～5次，如未经治疗，持续1周左右可自行缓解，间歇期约为1个月，曾在当地医院行钡餐、胃镜等检查，诊为“胃炎、食管裂孔疝”，予以抗酸、增强胃动力类药物治疗无效。2年前呕吐频繁，间歇期缩短为15天，非喷射性，并出现四肢乏力，双肩疼痛，易疲劳，病情进行性加重。1年半前曾在北京某医院住院，查CK 2286U/L，行腓肠肌活检石蜡切片检查，病理报告符合“肌源性损害”，遂按“多发性肌炎”，给予泼尼松20mg，每天3次，环磷酰胺 100mg，每天1次，治疗1个月后肌无力症状有所缓解，血CK 降至760U/L。继续上述治疗1个月后逐渐减量激素，其间症状时好时坏。6个月前泼尼松减至15mg/d，并停用环磷酰胺，症状再次加重，四肢、颈项部无力，抬头及咀嚼费力，下蹲后起立困难，上楼困难，复查CK又升至 2424U/L，遂再次回某医院住院治疗，并第二次行腓肠肌活检，病理报告为“部分肌纤维变性，个别肌纤维坏死，肌膜核增生、内移，间质及小血管未见炎性细胞，符合肌源性损害”，继续给予泼尼松15mg/d，肌力无明显改善，复查CK 1443U/L，出院时泼尼松减至10mg/d，1个月后减至5mg/d。患者肌无力症状仍进行性加重，于停药2个月后来我院就诊。当时神经系统查体：患者神志清，言语及定向力正常，肥胖体形，Cushing 面容，腹部、肩部和大腿内侧皮肤可见大片皮纹，查体配合。脑神经外观（-），颈伸肌、咬肌无力，四肢近端肌力4级，远端肌力5级，不能跳跃。无明显肌萎缩和肌束颤动。四肢腱反射减弱（+/-），无锥体束征，无感觉障碍，肌肉无压痛。脑膜刺激征（-）。辅助检查：血常规大致正常。肌酶谱：CK 1532U/L（25～200U/L），AST 172U/L（1～40U/L），LDH 895U/L（120～230U/L）。空腹血糖 3.25mmol/ L（3.9～6.0mmol/L），血酮体（-）。肌电图未见异常。风湿系列无明显异常。甲状腺功能正常。胸片未见异常。心电图正常。上消化道钡餐未见器质性病变。

患者前两次肌肉活检均为石蜡切片，石蜡切片因需要经过二甲苯固定、加热等的过程，肌肉的形态、结构和酶的活性会受到一定破坏，所以肌肉活检石蜡切片早在20世纪60年代已经淘汰，肌肉活检应行冰冻切片检查。另外，肌肉活检组织病理学固然重要，但将诊断止步于病理诊断现在看来是远远不够的，应探究其生化和分子病理学基础。

既往史：无肝炎、结核病史，无食物和药物过敏史，除不喜食肥肉外无其他偏食习惯。

家族史和个人史：患者为独生子，父母均健康。家族中无类似患者可查。

第一个诊断：线粒体脑肌病可能性大。结合间歇性呕吐及进行性四肢无力，而且两次活检均显示肌源性损害，激素治疗似乎有短期效果，所以线粒体脑肌病不能除外，其中以线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）可能性最大。但两次活检未见RRF，这一点不是很支持。但并非所有的线粒体脑肌病都必须有RRF，有一部分患者仅有COX缺失或脂质的沉积。门诊的处理是给予辅酶θ10及肌苷口服。考虑到前两次活检均为石蜡切片，建议患者再次行肌活检术。

线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）是线粒体脑肌病的一个亚型，属常染色体隐性遗传。多于青少年发病，主要临床症状包括胃肠道动力障碍、恶液质、眼外肌麻痹、周围神经病及白质脑病，肌肉病理可见RRF和COX 缺失纤维。本病由于胃肠道动力障碍非常明显而常被误诊。

第二个诊断：脂质沉积性肌病需除外。患者系少年期起病，病程迁延，肌无力症状以颈伸肌、咀嚼肌和肢体近端为主。肌无力是神经肌肉病常见的症状，不同类型的肌肉病，其肌无力的分布也有一些规律可循（表2-2-18），颈伸肌、咀嚼肌受累往往多见于肌炎、脂质沉积性肌病和甲减性肌病，患者的甲功正常从而后者可以排除，而多发性肌炎的诊断在18岁之前的患者基本不予考虑。

入院分析：患者突出的症状是间歇性呕吐和肌无力，定位在胃肠道和肌肉应该没有问题。遵循一元论的原则来解释呕吐和肌无力这两大主征，以线粒体肌病为主的遗传代谢病就会首先跳入我们的视野，它既可以引起胃肠动力不足从而呕吐，又可以引起肌肉的无力。鉴于在外院的前两次活检均系石蜡切片且欠缺酶组织化学染色，石蜡切片过程中的高温可以引起肌细胞结构和生化的改变，从而我们可以推断这两次肌活检病理能够提供的信息极为有限，所以首先要做的是肌肉活检，然后再根据肌活检冰冻切片组织病理所提供的信息进行相关的辅助检查。

表2-2-18 常见肌肉病肌无力的分布特点

院内观察：在征得患者及家属同意后在我院再次行肌活检术。活检部位为左侧肱二头肌。标本行连续冰冻切片。HE染色见肌纤维大小不等，大量肌纤维内可见细小圆形空泡，有的相互融合成不规则大泡，未见坏死和再生纤维，肌内膜无增生，未见炎症细胞浸润。MGT染色：未见典型的不整红边纤维（RRF），未见镶边空泡（rimmed vacuole），无胞浆体。NADH染色：肌原纤维间网格样结构排列紊乱，Ⅰ型纤维明显，可见粗大深染颗粒，无同型纤维群组化现象。SDH染色：酶活性明显减低，Ⅰ型纤维内可见深染的颗粒，未见SSV。COX染色：未见酶活性缺失。PAS染色：糖原轻度增加。ORO染色：大量肌纤维内脂质明显增多，以Ⅰ型纤维尤为显著。病理诊断：脂质沉积性肌病（病理见彩图2-2-52）。

为筛查与脂质代谢有关的遗传代谢病，搜集患者的空腹尿和血标本送检尿有机酸和血脂酰肉碱分析。GC-MS尿有机酸分析结果提示：①枫糖尿症的二氢脂酰脱氢酶（E3）缺乏？②2-羟基戊二酸尿症？③戊二酸尿症Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ）？（图2-2-53）。血滤纸片脂酰肉碱检测

以戊二酸尿症Ⅱ型为代表的有机酸尿症是遗传代谢病的一个重要组成部分，因为长期的有机酸血症会造成中枢神经系统损伤，所以又称脑有机酸血症。

图2--53 GCMS尿有机酸分析结果（日本I实验室）发现乳lactte、酮体3HB2－羟基异戊二HIV-羟基异已酸（2HIC）、戊二glutaraedip2－羟HC辛sbt4PL的尿中排泄量有异常增高，星号标记被系的波峰

结果（日本MILS实验室）：血中C8、C10、C12脂酰肉碱浓度分别为1.04、1.43和0.63nmol/ml，较正常对照明显增加，血中游离肉碱浓度为30.5mmol/L，较正常对照降低，生化诊断：戊二酸尿症Ⅱ型（GAⅡ），又称多种酰基CoA脱氢缺陷（MADD）。

为探究其分子病理学基础，在征得家属及患者同意后行皮肤活检，患者的皮肤成纤维细胞培养电子转运黄素蛋白（ETF）或电子转运黄素蛋白脱氢酶（ETF-DH）基因分析结果：ETF基因未见突变；ETF-DH基因有两个位点的突变：A1227C（L409F，外显子10），即亮氨酸突变为苯丙氨酸；G1399C（G467R，外显子11），即甘氨酸突变为精氨酸，故该患者的分子病理诊断为ETF-DH基因突变。

单纯给予补充VitB2 50mg，每天3次，并嘱多食用瘦肉、高碳水化合物饮食及新鲜绿叶蔬菜，1周后肌无力症状明显缓解，1月后肌力已基本接近正常，1年后停用VitB2，仅饮食调节，随访4年未再复发。后来又对其父母进行了尿有机酸的检测，其结果母亲是正常的，而其父亦存在轻度的戊二酸尿症，故嘱其注意饮食调整。

讨论：脂质沉积性肌病（LSM）是由于脂质代谢过程中的酶或氯化筒箭毒碱等缺乏，影响了肌肉纤维内正常的脂质代谢，导致异常增多的脂滴在肌纤维内堆积而引起的一种肌病。诊断依靠肌肉活体组织检查，冰冻切片病理发现肌纤维胞质内脂滴增大、数量增多，以Ⅰ型肌纤维受累为主。LSM实际上不是一个独立的疾病实体，而只是脂质代谢障碍累及骨骼肌的一种病理表现。

病理出来后再注意一下患者的血生化结果（缓解期）血糖低，但酮体阴性，也就是非酮症性低血糖，这就意味着酮体生成障碍。可惜患者没有发作期血生化和尿常规的结果，当时有无严重的代谢性酸中毒不得而知。患者不喜欢吃肥肉，可能不能耐受脂肪，也就是可能系脂肪利用障碍。且患者呕吐发作均于秋冬季节，系人体对能量需求较高的时候。这些说明患者存在着脂肪的氧化生酮功能缺陷。人体脂肪的氧化是在线粒体内进行的，即脂肪酸的β氧化，该过程需要30多种酶和肉碱的参与，每一种环节出问题，都会导致脂肪氧化障碍。

LSM常见可能的病因有：①线粒体呼吸链功能障碍；②多种酰基CoA脱氢缺陷（MAD），即戊二酸尿症Ⅱ型（GAⅡ）；③与脂肪酸运转有关的肉毒碱、肉毒碱转移酶及转位酶等的缺乏；④黄素腺嘌呤核苷的生物合成和转运障碍；⑤其他，如皮质类固醇激素的应用等。早在1994年Antozzi等[1]就报道了1例晚发型维生素B2治疗有效的LSM，经尿有机酸和血脂酰肉碱分析系晚发型戊二酸尿症Ⅱ型，以后国内陆续有类似报道[2, 3]。我们[4]也报道过3例单用核黄素治疗反应极佳的LSM系戊二酸尿症Ⅱ型，尚有6例单用核黄素治疗效果显著的LSM患者虽未进行尿有机酸和血脂酰肉碱分析，但极有可能为戊二酸尿症Ⅱ型。

戊二酸尿症Ⅱ型，又称多种酰基CoA脱氢缺陷（MADD），是一种以反复发作性非酮症或低酮症性低血糖、脂质沉积性肌病、代谢性酸中毒及轻度高氨血症为临床特征的遗传代谢病。发作期尿

脂肪线粒体氧化供能障碍性疾病是遗传代谢病的一个重要组成部分，但是所有的遗传代谢病，都有少年晚发型和成人晚发型，这与酶缺陷的严重程度有关，即任何年龄都可发病。在临床工作中一定要警惕这部分患者，另外非酮症性或低酮症性低血糖往往提示脂肪代谢的异常。

以往肌活检诊断为脂质沉积性肌病后，多数给予小剂量泼尼松治疗亦能取得满意的效果，这与激素可以增加脂质代谢过程中酶的活性有关。

包括戊二酸尿症Ⅱ型在内的所有有机酸尿症，都会直接或间接的引起体内游离肉碱水平的降低，因此单纯依靠肌活检见脂质沉积和血游离肉碱水平降低而诊断为原发性肉碱缺乏肯定是欠周全的。

有机酸分析可见戊二酸、挥发性短链有机酸（异戊酸、异丁酸）、乙基丙二酸等有机酸的浓度升高，血脂酰肉碱谱分析提示中、长链脂酰肉碱增高，从而作出诊断。

戊二酸尿症Ⅱ型又分为新生儿型及迟发型，后者又分为年长儿和青少年成人迟发型。新生儿型往往病情危重，多伴畸形，出生后肌张力低下、低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症，常有汗脚样体臭，多于新生儿早期死亡。年长儿迟发型的特点为间歇性发病，在感染、饥饿、腹泻等应激状态下出现低血糖、代谢性酸中毒及高氨血症。青少年及成人迟发型的特点为起病隐匿，常于感染或饮食习惯突然改变后出现疲劳、肌肉无力，以近端肌群为主，肌肉病理示脂质沉积，多无低血糖、酸中毒及高氨血症，血清CK常明显或轻度增高，部分患者伴随高乳酸血症与血肉碱水平降低，发作期尿有机酸分析可见典型有机酸谱，而缓解期正常。发作期血脂酰肉碱谱分析中长链脂酰肉碱明显增加，而在缓解期仅轻度增加。

ETF或ETF-DH基因突变导致的多种酰基CoA脱氢缺陷是戊二酸尿症Ⅱ型的分子病理学及生化基础，系常染色体隐性遗传[5, 6]。来自脂肪酸、支链氨基酸等多种酰基CoA脱氢酶的电子经ETF 和ETF-DH转运进入呼吸链，ETF或ETF-DH缺乏便导致上述多种酰基CoA脱氢酶活性减弱和底物的蓄积，从而引起一系列生化紊乱。

戊二酸尿症Ⅱ型的治疗是在低蛋白、低脂肪、高碳水化合物饮食的基础上，给予补充维生素B2，即核黄素和肉碱。目前研究发现部分戊二酸尿症Ⅱ型患者对维生素B2治疗反应良好，因此又称为维生素B2敏感型多种酰基CoA脱氢缺陷病。维生素B2即核黄素为黄素腺苷二核苷酸的前体物质，是酰基CoA脱氢酶、ETF以及ETFDH的辅酶，可以刺激有缺陷脱氢酶的残余活性，从而起到治疗作用。Olsen等[7]新近研究发现ETF-DH基因突变是维生素B2敏感型多种酰基CoA脱氢缺陷病的主要致病因素，这与本病例的结果相吻合。

如果怀疑患者系遗传代谢病，那么收集血和尿的标本行尿有机酸、氨基酸及血脂酰肉碱时必须在发作期，如处于缓解期或无症状期其各项指标应该正常或接近正常，则对疾病的诊断没有任何指导意义。

本例患者的诊疗过程提示：①在肌肉活检石蜡切片上很难观察到细小的脂肪空泡，容易造成LSM漏诊，因此有条件的机构应尽量开展冰冻切片。②LSM是一种以肌纤维内脂肪沉积为主要病理改变的综合征，从生化和分子水平进一步明确病因对临床治疗有重要意义。③近年来国内报告的大量脂质沉积性肌病可能有相当一部分为戊二酸尿症Ⅱ型，应引起重视，予以鉴别。

参 考 文 献

1. Antozzi C, Caravglia B, Mora M, et al. Late-onset riboflavin-responsive myopathy with combined multiple acyl coenzyme A dehydrogenase and respiratory chain deficiency. Neurology, 1994, 44 : 2153-2158

2. 梁雁, 刘丽, 魏虹, 等. 维生素B2治疗有效的晚发型戊二酸尿症Ⅱ型. 中华儿科杂志, 2003, 12 : 38-42

3. 杨艳玲, 木村正彦, 袁云, 等. 戊二酸尿症Ⅱ型所致脂肪沉积性肌肉病的诊断与治疗分析. 中华神经科杂志, 2004, 37 : 438-441

4. 李伟, 焉传祝, 吴金铃, 等. 脂质沉积性肌病42例临床治疗和预后随访. 中华神经科杂志, 2007, 40 : 229-231

5. Olsen RK, Andreson BS, Christensen E, et al. Clear relationship betweenETF/ETFDH genotype and phenotype in patients with multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Human Mutation, 2003, 22 : 12-23

6. Goodman SI, Binard RT, Woontner MR, et al. Glutaric acidemia typeⅡ: gene structure and mutations of the electron transfer flavoprotein:ubiquinone oxidoreductase（ETF : QO）gene. Molecular Genetics and Metabolism, 2002, 77 : 86-90

7. Olsen RK, Olpin SE, Andresen BS, et al. ETFDH mutations as a major cause of riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Brain, 2007, 130 : 2045-2054

来源：《神经内科病例分析---入门与提高》
参编：徐蔚海 赵重波
页码：439-447
出版：人民卫生出版社