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多学科讨论:失望!阿奇霉素治疗哮喘急性发作无显著获益

来源:环球医学编写    时间:2016年12月30日    点击数:    5星

过去1年中,大部分哮喘患者报告发作,超过1/3的儿童和超过1/4的成人需要之后进行紧急药物治疗。2016年11月,发表在《JAMA Intern Med》的AZALEA随机临床试验考察了阿奇霉素治疗哮喘急性发作的效果。请看本期多学科讨论组临床药师各抒己见为您梳理本文看点——

重要性:指南不推荐使用抗生素治疗哮喘发作。一项泰利霉素研究报道了获益,但是不良反应限制其使用。

目的:旨在确定将阿奇霉素添加到标准治疗中治疗成年哮喘发作是否具有临床获益。

设计、地点和参与者:阿奇霉素vs安慰剂治疗哮喘发作(AZALEA)是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,是一项2001年9月~2014年4月在英国进行的多中心研究,研究对象为因哮喘急性发作而需要急诊的成年患者。将具有超过6个月哮喘史且因哮喘控制急性恶化48小时内就诊的成年患者募集到本研究中,这些患者需要口服和/或全身性糖皮质激素治疗。

干预:阿奇霉素500mg,每天一次,或配对的安慰剂,治疗3天。

主要结局和测量:首要结局为随机分组后10天的日记卡症状评分,且虚拟治疗效果大小为-0.3。次要结局为哮喘发作和第10天期间的日记卡症状评分、生活质量调查问卷、肺功能改变,以及实现症状得分降低50%的时间。

结果:在31个中心筛选的4582名患者中,计划随机分组的380人中的199人最终在就诊48小时内随机分组。不入组的主要原因为已经接受抗生素治疗[2044名筛查的患者(44.6%)]。从就诊到给药的中位时间为22小时(四分位范围,14~28小时)。哮喘发作相关特征在各治疗组和中心间平衡。首要结局哮喘症状得分为[平均(SD)]:阿奇霉素组:发作时的4.14(1.38)和10天时的2.09(1.71);安慰剂组:4.18(1.48)和2.20(1.51)。使用多水平模型得出,第10天时,阿奇霉素组和安慰剂组的症状得分无显著性差异(差异,-0.166;95% CI,-0.670~0.337),发作和第10天期间的任意一天也无显著性差异。发作和第10天期间,生活质量调查问卷或肺功能也无显著的组间差异,实现症状得分降低50%的时间也无显著组间差异。

结论和意义:在该随机人群中,阿奇霉素治疗未实现统计学或临床显著的获益。对于每位随机分组的患者,有超过10个人因为已经接受了抗生素治疗而被排除。

多学科讨论记实:

本研究中,被随机分配到治疗组或安慰剂组的哮喘发作患者中,标准治疗中添加阿奇霉素,统计学或临床上无显著的治疗获益。发现在3个不同症状和生活质量评分之间均为阴性,包括1项既往报告统计学和临床中泰利霉素治疗的显著获益。对于肺功能的全部测量,结果也均为阴性,包括FEV1(既往研究中显著改善),以及哮喘症状减少50%的时间(既往研究中显著改善)。

当前和既往研究研究设计类似,使用的治疗方案接近,但结局不同,这需要解释。虽然这些研究间相关,但所研究的抗菌药物不同。研究中使用两种药物的标准推荐剂量和治疗持续时间。阿奇霉素治疗的持续时间更短(3天vs泰利霉素10天),但这不太可能解释结局的差异,因为阿奇霉素有长的组织半衰期,可能在肺中以治疗剂量保持约10天。相比泰利霉素,阿奇霉素有抗病毒活性,所以这是一个不太可能的解释。至于对相关呼吸道细菌的抗菌活性,报告泰利霉素对于肺炎链球菌比阿奇霉素更具活性,但二者对卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌有相似的活性。由于当前研究在阳性治疗组中仅检测出3例肺炎链球菌、1例卡他莫拉菌和无流感嗜血杆菌感染,对这些微生物的活性差异可能不太能解释不同的结局。至于抗炎症活性,相比较时,两药报告具有相似的活性。

本研究一个值得注意的发现是排除的患者数量(2044),因为他们已经因哮喘发作正在接受抗菌药物治疗,尽管治疗指南推荐不要常规给予抗菌药物治疗。对于每个随机患者,有超过10人被排除。对于抗菌药物管理,此重要发现有明显且令人担心的含义;此外,如此高的抗菌药物使用率可能也直接影响研究结局,因为潜在从抗菌药物治疗获益的哮喘发作患者可能(尽管有痰液产生、痰液流脓、发热)因已经正在接受抗菌药物而被从研究排除。

也可能被随机的人群在其他方面无法代表更广泛的筛查人群的抗菌药物响应率,因为超过2000名其他患者因其他原因被从本研究排除。泰利霉素研究未报告筛查的患者数量。

进一步的差异性在于,本研究随机的全部患者需要处方口服和/或系统性糖皮质激素治疗,而泰利霉素研究中仅34.1%被随机至活性治疗组的患者需要糖皮质激素治疗。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27653939

(选题审校:何娜 编辑:吴刚)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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