男，10岁，汉族人，右利手。

主诉：头痛、眩晕5小时。

病史：2个月前其父母发现患儿行走不稳，左右摇晃，转身动作迟缓，易跌倒，上述症状渐加重，并出现双手持物不稳，易摔落手中物品，遂来我院神经内科门诊就医。当时首诊医生查体记录如下：身材瘦小，神志清，精神尚好，语言及认知能力正常，心肺无异常，脑神经检查（-），无肌肉萎缩，未见肌束颤动，四肢肌力5级，双下肢肌张力略高； 双侧指鼻欠稳准，快复轮替动作笨拙，跟膝胫试验欠灵活，Romberg征（+），阔基底步态，双侧膝反射亢进，右侧髌阵挛（+），双侧Babinski征（+），双侧Chaddock征（+），深浅感觉无异常。门诊颅脑MRI 示轻度脑萎缩，肌电图示神经源性损害。首诊医生建议加扫颈髓MRI并收入院。

既往史：患儿为独生子，足月顺产，父母体健，非近亲结婚，其母有1次不明原因死胎史。其父母述其自幼平衡能力较差，易跌倒，运动量小，且自幼严重偏食，不喜食肉蛋类食品。1岁时会说单个词，16个月学会走路，6岁上学，起初成绩尚可，近两年学习成绩下降明显，体育成绩明显落后。患儿4个半月前因患“牛皮癣”服用民间中药偏方治疗2个月，具体药物及剂量不详。

家族史和个人史：无特殊。

入院分析：

1. 遗传性共济失调可能大

患者系少年起

患者有以下几种情况时要想到遗传代谢病的可能：其他家族成员有类似病症；有不明原因死胎或婴儿夭折史；以前有类似的发作，后自愈；有不能解释的代谢异常，如低血糖、代酸等；发病前有饮食习惯的改变、饥饿或剧烈应激事件；生长发育异常。

病，首发症状为行走不稳、易跌倒。查体见小脑性共济失调及双侧锥体束征，深浅感觉无异常。颅脑MRI示轻度脑萎缩，肌电图示神经源性损害。这些均符合遗传性共济失调的特点。患者在门诊上曾反复看过三位专家，都是这一诊断，有的专家甚至下了定论，故孩子入院后其父母的情绪已经非常低落。由此想到医生在做出诊断前应尽量先考虑可以治疗的疾病。

2.代谢性共济失调需除外

从主诉上看患者起病才2个月，但仔细询问病史，其实患儿自幼平衡能力差，只是近期加重而已，加之身材瘦小、嗜好素食及其母有一次死胎史，则诸如线粒体脑肌病、瓜氨酸血症、VitE缺乏症等遗传代谢病亦应该加以考虑。患银屑病长期服用中药有可能使患者的代谢缺陷突显，从而引起症状加重。应注意检测尿的pH值、血的阴离子间隙、血氨和血乳酸。必要时送检尿有机酸。

3.中毒性脑病需排外

这个诊断是考虑到患者起病前曾长期服用治疗“牛皮癣”的中药偏方。

院内观察：颈髓MRI未见异常。血红蛋白： 118g/L；尿常规：pH值5.0；大便常规正常；肝肾功能及血生化检查正常；腰穿脑脊液各项检查未发现异常；放免法测定血清VitB12 1289ng/L（参考值180～914ng/L），叶酸9.21mg/ml（参考值3.00～17mg/ ml）；荧光偏振法测血中的同型半胱氨酸为105μmol/L（5～15μmol/L）。

患者尿常规提示酸性尿，考虑有代谢性酸中毒的存在，但当时未检测血氨和血的阴离子间隙很是遗憾。同时患者有高同型半胱氨酸血症，综合上述特点有机酸血症不能除外，而这些特点也是遗传性共济失调所不能解释的。而且如果诊断是遗传性小脑性共济失调，就意味着孩子将无药可治，于是动员家属行尿的有机酸分析。一周后尿有机酸结果（图2-2-60）证实了我们的推断，甲基丙二酸（MMA）分析值2.72（基准值0.001），比正常高2720倍，系甲基丙二酸尿（血）症（图2-2-61），合并高同型半胱氨酸尿（血）症，这也给患者及家属带来了希望。由于患者血VitB12浓度不低，排除继发性甲基丙二酸尿症的可能。确诊后给予大剂量VitB12肌肉注射（1mg/d），叶酸5mg，一天3次，并嘱其多食用低蛋白、高热量、高维生素饮食，同时辅以左旋肉碱和改善脑循环、促脑代谢的药物治疗，20天后病情好转出院。一月后复查尿有机酸分析，甲基丙二酸水平基本降至正常。

尿有机酸检测虽然在我国尚未普及，但是一些常规的检测项目就可以给我们以重要的提示，其中酸性尿，血氨升高，阴离子间隙增加，血中某种氨基酸异常增高等最具有普遍性和代表性。

讨论：有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸，由于某种酶的缺陷，导致相关羧基酸及其代谢产物在体内的蓄积。有机酸代谢障碍又称有机酸血症（organic acidemia）或有机酸尿症（organic aciduria）。甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是有机酸血症中最为常见的一种（见表2-2-21常见的有机酸血症分类），在日本的发病率是2/9780，我国目前尚无统计。

图2-2-60 脑MRI示轻度脑萎缩

2--61 就及4HPA

表2-2-21 常见的有机酸血症的分类

MMA为一种常染色体隐性遗传的遗传代谢病，是由于线粒体内的甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶脱氧腺苷钴胺素（adoCbl）缺陷，使体内物质代谢的中间产物甲基丙二酸（MMA）不能进一步分解，在体内堆积引起的以一系列以神经系统损害和酸中毒为主的临床综合征[1]。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，迄今已发现10种突变；钴胺素代谢障碍包括5类：两种为腺苷钴胺素（adoCbl）合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶（mitochondrial Cbl reductase，CblA）缺乏，其基因定位为4q31.21和线粒体钴胺素腺苷转移酶（mitochondrial cobalamin adenosyltransferase，CblB）缺乏，其基因定位为12q24，3种为胞质和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素（MeCbl）合成缺陷（CblC，CblD，CblF）。甲基丙二酰辅酶A变位酶和CblA、CblB型患儿仅有甲基丙二酸尿症，CblC、CblD、CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，又根据对VitB12治疗的反应还可分为VitB12治疗有效型和VitB12治疗无效型。

甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶的代谢产物，正常情况下人体内的蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、奇数链脂肪酸、胆固醇侧链等在体内代谢形成丙酰CoA，丙酰CoA在丙酰CoA羧化酶的作用下形成甲基丙二酰CoA，甲基丙二酰CoA在甲基丙二酰辅酶变位酶及VitB12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，从而引起神经系统、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。

日本及欧美国家已经开展对新生儿的尿有机酸的常规筛查，使得许多遗传代谢病患儿自出生后即得到有效的治疗，而我国尚处于起步阶段，武汉和上海的新生儿尿有机酸筛查已经起步，但是建立在自愿基础上，而且社会对这些也知之甚少。

MMA和其他的遗传代谢病一样（见丁香视野），由于酶缺陷的严重程度不同，可以见于任何年龄，但多见于新生儿和婴幼儿。晚发型病例发病前多有生活习惯、饮食习惯的突然改变以及大的应激等诱发因素。

甲基丙二酸血症大多以神经系统受累为首发和主要症状，神经影像学检查可见脑萎缩、弥漫性白质脑病、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿，脊髓肿胀变性，神经活检可有脱髓鞘性改变，这些均与线粒体功能不良有关[2，3]。此外，由于CblC、CblD、CblF型患者表现为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症，同型半胱氨酸本身对全身的血管内皮有直接的毒性并能促进血栓形成，同型半胱氨酸的蓄积可导致患者血管损害，因此，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者的临床表现更加复杂多样。由于甲基丙二酸尿症患者线粒体能量代谢紊乱，因此任何引起机体能量供应减少或需求增加的因素均可诱发或加重病情。

该病患者可有呕吐、喂养困难、精神运动发育迟滞、惊厥、共济失调、痉挛性瘫痪、肌张力低下等症状，伴有代酸、血氨增高、血乳酸和阴离子间隙增高、肉碱水平低、贫血等特点。这也是大多数脑有机酸血症的共同特点，值得我们在临床工作中借鉴。

MMA的诊断主要依靠血尿中有机酸分析发现MMA增高，血VitB12浓度测定排除VitB12摄入不足引起的继发性MMA[2，4]。继发性MMA可由多种因素所致，最常见的是母亲怀孕或哺乳期间维生

看到甲基丙二酸血症的神经系统受累情况，我相信大多数神经科医生都会有这么一种想法，所有不明原因的脑萎缩、白质脑病、脱髓鞘病变似乎都可以与MMA沾上边，关键是详细的询问病史，特别是母亲孕产史、患者的生长发育史及患者的饮食习惯，而这些往往是我们成人神经科医生易于忽略的。

素B12摄入不足、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、严重营养不良等。甲基丙二酸尿症患者尿液中甲基丙二酸往往高出正常范围数千乃至上万倍，患者家属常常诉说患者的尿液有烂白菜味。而维生素B12缺乏引起的尿中甲基丙二酸的浓度多高出正常范围数倍到数十倍。

急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析。对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量VitB12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5天后对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对VitB12的反应性。VitB12无效型以饮食治疗为主，理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗奶粉。VitB12有效型其维生素B12长期维持剂量为每周至每月肌注1mg，也可服用甲基钴铵素500～1000μg/d。左旋肉碱可促进有机酸排泄、改善线粒体功能，急性期可采用静脉或肌内注射肉碱每日100～200mg/kg，缓解期30～60mg/kg。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱补充治疗（1000～3000mg/d），叶酸5mg/d。运动智力落后的患儿可做康复治疗。

本病的早期诊断和早期治疗能减少神经系统和内脏的并发症，改善预后，但仍有相当比例的患者不能长期生存或留有严重的残疾，故进行产前诊断非常重要，产前诊断可通过测定羊水或母体尿中的有机酸，也可以利用羊水细胞进行酶学分析与基因诊断。

该患者在幼年期即有神经系统轻度损伤的表现，但没有引起足够的注意，后来由于服用了治疗“牛皮癣”的中药，诱发症状急剧加重，出现共济失调和锥体束损害的症状才来就诊。患者有轻度贫血，MRI显示脑萎缩，肌电图示神经源性损害，结合尿中甲基丙二酸和血中同型半胱氨酸明显增高，符合MMA合并高同型半胱氨酸血症的诊断，又加之本病例VitB12治疗有效所以在分型上应属于复合型和VitB12有效型。

对怀疑或确诊为有机酸血症的患者的非特异性治疗包括： 婴儿应立即停止母乳喂养；给予高糖饮食或输注含糖液体； 补充大量的维生素，特别是VitB1、VitB12、生物素、VitB2；补充肉碱；给予小苏打纠正代酸。

诊断：甲基丙二酸尿症。

来源：《神经内科病例分析---入门与提高》
作者：徐蔚海 赵重波
页码：470-478
出版：人民卫生出版社