病例介绍

主诉

确诊小细胞肺癌1月余，2周期化疗第19天。

现病史

患者2个月前无明显诱因出现咳嗽，少量白痰，后逐渐出现痰中带血，自服止咳、消炎药效果差（具体不详）。无畏寒、发热，无乏力、盗汗。1个月前，行电子支气管镜检查：隆突尚锐利，左侧支气管开口均正常，右侧支气管开口可见膨隆样肿物，右中叶管口完全堵塞，并可见白色块状坏死组织，荧光显像为深红色着色。右中叶管开口壁肥厚苍白，荧光显像：红色着色，右下叶支气管开口正常。毛刷、穿刺查见小细胞未分化癌。脑MR 未见明显异常。明确诊断后立即行EC（依托泊苷联合卡铂）方案化疗2周期。患者目前仍有轻微咳嗽，无痰中带血。为行进一步治疗再次入院。

既往史

癫痫病史多年，自服药物，病情稳定。否认冠心病、高血压、糖尿病病史，否认肝炎、结核等传染病史。无外伤及输血史。

家族史

否认家族遗传及传染病史。

个人史

适龄结婚，育1 女2 男，配偶及子女身体均健康。

既往用药史

癫痫病史多年，现口服卡马西平治疗，每次0.1g，每日3次；依托泊苷0.1g第1～5天＋卡铂0.4g 第1天，每3周重复。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，65岁，发育正常，营养一般。神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒2℃；P 80次／分；R 19次／分；BP 130／85mmHg；

身高171c m；体重70kg；体表面积1.81m2；KPS 90分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率80次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部略膨隆，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒血常规

WBC 3﹒91 ×109／L；NEUT 1﹒83 ×109／L。

2﹒胸部CT 平扫

肺小细胞癌复查，右肺尖及贴近纵隔见高密度肿块影，内呈结节状，与纵隔内肿大淋巴结融合相连续。右侧少量胸腔积液，胸膜增厚粘连；右中叶见小结节灶；右上胸膜呈结节状增厚。意见：右肺小细胞肺癌治疗后改变，并纵隔淋巴结、胸膜腔转移，建议强化。右中叶小结节灶，建议复查。

【入院诊断】

1﹒小细胞肺癌（局限期）

2﹒症状性癫痫

【诊疗经过】

入院后完善相关辅助检查，血常规提示Ⅰ度骨髓抑制，立即给予重组人粒细胞集落刺激因子升白治疗。胸部CT 结果提示病情进展。因考虑小细胞肺癌通常情况下对放化疗十分敏感，因此，建议患者复阅支气管镜涂片。后经外院会诊重新阅片结论：查到癌细胞（考虑小细胞型未分化癌）。结合病理及本次复查CT结果，临床医师考虑该患者为小细胞型肺癌，但有可能包含非小细胞肺癌成分，同时因小细胞肺癌耐药分原发性耐药与继发性耐药，可能本身一开始已发生耐药。故修改治疗方案为紫杉醇＋顺铂，兼顾小细胞与非小细胞肺癌的治疗。升白治疗第2日，患者开始口服地塞米松预处理。

患者自发病以来，精神可，食欲可，大小便正常，体重未见明显变化。

患者初始医嘱如下：

重组人粒细胞集落刺激因子200μg ih st

地塞米松片8mg po bid

紫杉醇0.3g＋NS 250ml ivdrip d1

患者服用地塞米松片预处理2小时后出现癫痫发作，未行特殊处理，约1分钟后逐渐好转。医嘱停止地塞米松预处理，更换化疗方案为伊立替康0.1g 第1，8天＋顺铂20mg 第1～5天。化疗过程顺利，患者未述明显恶心、呕吐、腹痛、腹泻。至化疗第10日，患者自述水样便1次，无明显腹痛，医嘱洛哌丁胺每4小时2mg，并给予静脉补液。第2日查房，患者述大便正常，无腹痛腹泻，医嘱停服洛哌丁胺。留院观察1天后患者无明显不适，出院。

【出院诊断】

1﹒小细胞肺癌（局限期）

2﹒症状性癫痫

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者老年男性，因确诊小细胞肺癌1月余，2周期化疗第19天入院。

2﹒查体

未见阳性体征。

3﹒辅助检查

（1）血常规：WBC 3﹒91 ×109／L；NEUT 1﹒83 ×109／L。

（2）胸部CT 平扫：肺小细胞癌复查，右肺尖及贴近纵隔见高密度肿块影，内呈结节状，与纵隔内肿大淋巴结融合相连续。右侧少量胸腔积液，胸膜增厚粘连；右中叶见小结节灶；右上胸膜呈结节状增厚，意见：右肺小细胞肺癌治疗后改变，并纵隔淋巴结、胸膜腔转移，建议强化。右中叶小结节灶，建议复查。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗方案评价

患者经细胞学及影像学检查明确诊断为小细胞肺癌（局限期）。因小细胞型肺癌的生物学特性与其他组织学类型不同，其对放、化疗均相对敏感，因此，手术治疗不作为小细胞肺癌患者的常规治疗手段，应谨慎选择适应证，仅有少数早期患者首选手术治疗，而化疗和放疗为小细胞型肺癌的主要治疗手段。局限期病例，不能切除者，通常采用足量化疗加放疗的治疗原则。化放疗的顺序可以是序贯化放疗（即于化疗4周期结束后进行放疗），也可以同步化放疗（即从第1周期化疗开始，放疗与化疗同时进行）。目前的研究结果认为同步化放疗比单化疗或单放疗的生存效果好。美国已将同步化放疗作为局限期小细胞肺癌的标准治疗方案，但欧洲国家多数仍采用序贯化放疗。给足量的化疗对治疗甚为重要。由于本病有高发生率的脑转移，对达到完全缓解（CR）的患者应考虑预防性全脑放疗，可减少脑转移发生率和可能改善生存期。

EP 方案（依托泊苷联合顺铂）为局限期小细胞肺癌的标准化疗方案。该患者初诊选用的EC 方案（依托泊苷联合卡铂）也是小细胞肺癌一线治疗的标准化疗方案。但按照标准治疗剂量计算（卡铂300mg／m2第1天＋依托泊苷60mg／m2第2～5 或6天，21天重复），该患者所用卡铂剂量略显不足，这也可能是导致治疗失败的原因之一。

与非小细胞肺癌不同，多数初诊的小细胞肺癌通常对化放疗非常敏感，PS 评分差的患者仍可从化疗和（或）放疗中获益。对于敏感复发的病例（即一线化疗结束到复发的间隔时间大于3个月），治疗使用既往一线化疗方案。对于难治复发病例（即一线化疗结束到复发的间隔时间小于3个月），治疗使用二线化疗方案或其他治疗手段。伊立替康和拓扑替康经临床试验证实可作为复发患者的二线化疗药物。其他可选的药物还包括紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和长春瑞滨等。因此，该患者在一线治疗无效的情况下，所选用的紫杉醇联合顺铂方案和伊立替康联合顺铂方案均视为正确。但伊立替康用量仍较标准剂量（伊立替康90mg／m2第1，8天＋顺铂30mg／m2第2～4天，21天重复）尚显不足。

2﹒紫杉类药物的预处理

紫杉醇的过敏反应可能与稀释剂聚氧乙基代蓖麻油有关，多发生在用药后最初的10分钟内。发生率为39%，其中严重者约占2%，最常见的症状为皮肤潮红、皮疹、严重者出现呼吸困难、低血压、休克，甚至出现血管神经性水肿，可致死亡。为了防止过敏反应，给紫杉醇前应预防用药：地塞米松10～20mg，于给药前12小时和6小时各口服1次；用药前半小时口服或肌内注射苯海拉明50mg 并静脉注射西咪替丁300 mg。

查房过程中临床药师发现，临床存在以质子泵抑制剂代替H2受体拮抗剂行紫杉醇预处理的情况，误认为使用H2受体拮抗剂行预处理是为了减轻紫杉类药物本身及服用大剂量地塞米松片后可能导致的胃酸分泌增加等胃肠道不适。紫杉醇所致的过敏反应多数为Ⅰ型变态反应，主要表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。其中，支气管痉挛主要由组胺H1受体介导，而血管舒张引起的低血压是由H1和H2受体共同介导的。H1受体对组胺有较高的亲和性，所介导的扩血管反应相对发生快，持续短，相反，激活H2受体引起的血管扩张，发生较慢而持续较久。因此，不论是单独应用H1受体拮抗剂或者以质子泵抑制剂代替H2受体拮抗剂，对预防低血压的作用均不充分。

值得一提的是，由于紫杉醇和多西他赛的不良反应存在差异，预处理的目的和方法并不完全相同。因此，临床如果笼统的使用同一种预处理方法并不适宜。多西他赛预处理主要为了预防液体潴留和过敏反应的发生，要求从使用多西他赛前1天开始口服地塞米松，每日16mg，连续应用至少3天。

【药学监护项目】

1﹒乙酰胆碱综合征

使用伊立替康期间或用药后24小时内可出现，是由于伊立替康抑制了胆碱酯酶，使体内乙酰胆碱积聚所出现的一系列临床症状，表现为多汗、多泪、唾液分泌增多、视物模糊、痉挛性腹痛、早期腹泻等。轻度可自行缓解，严重者给予阿托品0.25mg 皮下注射。对出现急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品0.25mg 皮下注射。

2﹒延迟性腹泻

使用伊立替康24小时后出现的腹泻均应视为延迟性腹泻。发生率为80%～90%，其中严重的（Ⅲ～Ⅳ度）占39%。是由于伊立替康及其代谢产物SN‐38 对肠道的直接刺激所致。延迟性腹泻中位发生时间为用药后第5天，平均持续4天，其发生频率和严重程度与用药剂量大小相关，为剂量限制性毒性，严重者可致死。一旦出现第1次水样便或腹部异常蠕动，应嘱患者饮用大量含电解质的饮料并立即开始口服洛哌丁胺，首剂4mg，以后2mg，每2小时1次，至少12小时，直到末次水样便后继续用药12小时，最长用药时间不超过48小时。若48小时后仍有腹泻，应开始预防性口服广谱抗菌药物（如喹诺酮类）7天，并换用其他止泻治疗。

因大量服用洛哌丁胺有导致肠梗阻的风险，临床医师在使用其治疗化疗药物导致的腹泻时常常十分谨慎，有时并不使用标准的治疗方案，而是根据患者腹泻的程度及频次适当减少洛哌丁胺的服用剂量及服用次数。临床药师在查房过程中应积极询问患者服用药物及症状改善的情况，并给予密切监测，以协助医师正确处理伊立替康导致的腹泻，避免发生严重后果。

3﹒中性粒细胞减少

该方案导致Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率为39.6%。不推荐预防性应用粒细胞集落刺激因子（G‐CSF）或粒单细胞集落刺激因子（GM‐CSF）。若第1周期出现严重延迟性中性粒细胞减少，可考虑应用。

4﹒肝肾功监测

当患者胆红素超过正常值上限的1.0～1.5倍，转氨酶超过正常值上限的5倍时使用伊立替康，则出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞胞减少症的危险性很大，应严密监测。该药禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。

因伊立替康代谢产物SN‐38 在尿中易形成结晶，引起肾脏损害，而顺铂也有一定程度的肾毒性，因此用药期间应嘱患者多饮水并碱化尿液。对老年患者有生理功能减退时，使用该方案需谨慎。

5﹒给药说明

伊立替康不能静脉推注，每次用量加入生理盐水或5%GS注射液250～500ml，滴注时间不得少于30分钟或超过90分钟。

思考题

1﹒小细胞肺癌的病理学特征及临床分期。

小细胞肺癌是仅低于肺鳞癌及腺癌的相对常见的一型肺癌，其发病率约占原发性肺癌的20%～25%。发病年龄较肺鳞癌低，好发于中年男性，有时也见于青年。本病与吸烟及职业性接触有一定关系，恶性程度极高，生长迅速，多数存活期不超过1年。因多有早期转移，一般不适合手术切除，但对化疗及放疗敏感。本型癌细胞小呈短梭形（燕麦形）或小圆形（淋巴细胞样），核浓染，胞质稀少形似裸核。癌细胞常密集成群，有时围绕小血管排列成假菊形团样结构。癌组织常发生坏死。本型癌电镜下可见一部分癌细胞胞质含有神经分泌颗粒，现认为小细胞癌起源于支气管黏膜上皮的Kulchitsky 细胞，是一种可产生多种异位激素的异源性神经分泌功能的肿瘤。

早期病例术前和术后分期可用UICC 的T N M 分期（同非小细胞肺癌的临床分期）。但因绝大部分小细胞肺癌患者在诊断时已是Ⅲ、Ⅳ期，故T N M 分期系统在小细胞肺癌中的价值不如非小细胞肺癌重要，对非手术病例通常使用的分期方法是局限期和广泛期。目前国内对局限期的定义为病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液。超过局限期的病变即定义为广泛期。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：60-65
出版：人民卫生出版社