病例介绍

主诉

乏力、腹部不适1月余。

现病史

患者于1月余前无明显诱因出现乏力、左上腹部不适及反酸、胃灼热，进食后腹胀，无活动后心慌、胸闷，无恶心、呕吐、腹泻，无畏寒、发热，无胸痛，无咽痛、咳嗽、咳痰及咯血，有时牙龈出血，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹及骨关节疼痛，当时未在意，1周前查体时发现全血细胞减少，肝脾肿大，肝损害，遂赴外院行肿瘤检测示铁蛋白升高，余阴性，胸片未见异常，骨髓细胞学检查示急性淋巴细胞白血病（L2），今为求进一步诊治来我院，门诊收入血液科病房。自发病以来，患者神志清，精神可，饮食、睡眠可，大、小便未见异常。

既往史

既往体健，无高血压、冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病史及其密切接触史，无外伤史，预防接种史不详。

家族史

父母健在，否认家族中有肿瘤病史、传染病史及遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史及疫区居住史，平素生活习惯良好，吸烟、饮酒少量，无放射线接触史，适龄结婚，育1 子，妻子及儿子均身体健康。

过敏史

“青霉素”皮试阳性史。

【体格检查】

一般状况：青年男性，32岁，发育正常，营养良好，神志清楚，精神可，贫血貌，自主体位，查体合作。

生命体征：T 36﹒3℃；P 96次／分；R 24次／分；BP 130／75mmHg；

身高180c m；体重79.5kg；体表面积1.99 m2。

皮肤：全身皮肤、黏膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，眼睑无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大形圆，直径约3mm，对光反射灵敏。耳无脓性分泌物。鼻通气良好。口腔无特殊气味，口腔黏膜无溃疡，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，伸舌居中。

颈部：颈部对称，无颈静脉怒张及颈动脉异常搏动，颈软，气管居中，甲状腺未扪及肿大。

胸部：胸廓无畸形，两侧呼吸动度对称，节律规则，胸骨压痛（＋），未触及胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心脏冲动不弥散，心界无扩大，心率96次／分，节律规整，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征无异常。

腹部：腹平坦，无胃肠型、蠕动波及腹壁静脉曲张，腹软，肝肋下未触及，脾大，1 线7c m，2 线8c m，3 线2c m，腹部无压痛，无反跳痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，运动无障碍，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。

神经系统：四肢肌力、肌张力正常，腹壁反射、膝腱反射正常，巴宾斯基征、脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒骨髓细胞学检查

骨髓增生活跃，淋巴系异常增生，原幼淋巴细胞占82%，形态呈病理性改变，POX（＋），粒系、红系增生受抑，全片见巨核2个，PLT少见。NAP 阳性率为90%，Fe 外铁（＋），铁粒幼红细胞占15%，诊断：ALL‐L2。

2﹒血常规

WBC 3﹒33 ×109／L；N 52﹒13%；L 44﹒81%；RBC 1﹒95 ×1012／L；HGB 83﹒7g／L；PLT 65 ×109／L。

3﹒胸透

未见异常。

4﹒腹部B 超

肝脾肿大。

【入院诊断】

急性淋巴细胞白血病（L2）

【诊疗经过】

入院后完善相关辅助检查，改善一般状况。应用VTCLP 方案化疗，具体用法为：VDS 4mg d1、8、15、22，T HP 40mg d1～3，d15～17，CTX 0﹒8 d1、15，Pred 80mg d1～28，L‐ASP 1万U d19～28；同时给予水化、碱化、提高免疫等药物支持治疗。

主要治疗药物如下：

NS 20 ml ＋长春地辛4 mg iv d1，d8，d15，d22

5%GS 100ml ＋吡柔比星40mg ivdrip d1～3，d15～17

NS 40ml ＋环磷酰胺0.8g iv d1，d15

5%GS 250ml ＋门冬酰胺酶1万U ivdrip d19～28

泼尼松80mg po d1～28

患者化疗后出现骨髓抑制，合并感染，经抗感染及应用G‐CSF 升血治疗，骨髓造血恢复，化疗后第8天，肝损害明显，出现低蛋白血症及黄疸，经保肝、退黄等处理，肝功有所恢复，化疗结束后2周复查骨髓示完全缓解（CR）。开始间断行腰穿加椎管内化疗，同时继续保肝治疗。椎管内化疗药物如下：

NS 4ml ＋阿糖胞苷30mg ＋甲氨蝶呤10mg＋地塞米松5mg 鞘内注射

应用VTCLP 方案诱导缓解2个月后，两次复查骨髓均为CR。应用Hy per‐CAVD 方案化疗，具体用法为：VDS 4mg d4，d11；EPI 100mg d4；CTX 0﹒4 q12h，d1～3；Dex 30mg d1～4，d11～14。

主要治疗药物如下：

NS 250ml ＋环磷酰胺0.4g ivdrip（滴注大于2h）q12h d1～3

NS 100ml ＋美司钠0.6g ivdrip q12h d1～3

NS 250ml ＋地塞米松30mg ivdrip qd d1～4，d11～14

NS 20 ml ＋长春地辛4 mg iv d4，d11

NS 100ml ＋表柔比星100mg 持续静脉泵入24小时d4

患者化疗后出现粒细胞减少，肝损害较前加重，给予升白细胞、抗感染、保肝等治疗，血象及肝功能基本正常。化疗结束后复查骨髓细胞学示CR。化疗间歇期行多次腰穿及鞘内注射。1个月后应用大剂量MTX 4﹒0g 化疗，辅以水化、碱化、止吐及亚叶酸钙解救等支持治疗。

主要治疗药物如下：

NS 250ml ＋甲氨蝶呤1.0g ivdrip（持续1小时）

NS 1500ml ＋甲氨蝶呤3.0g ivdrip（持续23小时）

NS100ml ＋亚叶酸钙25mgivdrip q6h（自滴定MTX 后12小时开始，共12次）

NS 500ml ＋亚叶酸钙100mg 分次漱口prn

患者化疗后出现口腔溃疡、腹泻及血象下降等，经对症治疗后好转。化疗间歇期行多次腰穿及鞘内注射。病情稳定出院，定期入院行巩固治疗。

【出院诊断】

急性淋巴细胞白血病（L2）

病例特点与诊断要点

1﹒青年男性，乏力、腹部不适1月余。

2﹒辅助检查

（1）骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，淋巴系异常增生，原幼淋巴细胞占82%，形态呈病理性改变，POX（＋），粒系、红系增生受抑，全片见巨核2个，PLT少见。NAP 阳性率为90%，积分为340分，Fe 外铁（＋），铁粒幼红细胞占15%，诊断：ALL‐L2。

（2）血常规：WBC 3﹒33 ×109／L；N 52﹒13%；L 44﹒81%；RBC 1﹒95 ×1012／L；HGB83.7g／L；PLT 65 ×109／L。

（3）胸透：未见异常。

（4）腹部B 超：肝脾肿大。

用药分析与药学监护

【用药分析】

患者入院后，结合病史、临床表现、辅助检查及骨髓象，急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断明确。化疗是ALL 最主要的治疗方法。治疗分为两个阶段：第一阶段是诱导缓解治疗，目的是迅速、大量减少体内白血病细胞负荷，恢复正常造血，即达到缓解。第二阶段为缓解后治疗，包括巩固强化治疗、维持治疗和CNSL 的防治等，目的是消灭体内残存白血病，以预防复发、延长生存。

1﹒诱导缓解治疗ALL 诱导治疗的基本药物是长春新碱（vincristine，VCR）和泼尼松（prednisone，Pred）即VP 方案。成人ALL 单用VP 方案诱导治疗的CR 率≤50%，中位缓解时间仅3～8个月。若VP 方案中再加用一种蒽环类药如柔红霉素（daunorubicin，DNR）组成VDP 方案或VP 方案＋门冬酰胺酶（L‐asparaginase，L‐ASP）±蒽环类药物组成V（D）LP 方案，则CR 率可增至75%～90%，缓解期间亦可延至18个月左右，且并不明显增加治疗毒性。1984年以后，采用VCR、DNR（或Adr）、L‐ASP 和Pred 四药联合（VDLP 或VALP）方案逐渐成为ALL 广泛使用的诱导治疗方案。如成人ALL 诱导缓解治疗方案（4周）：CTX 600mg／（m2•d），第1、8、15天；DNR 45mg／（m2•d），第1、2、3天；VCR 2mg，第1、8、15、22天；Pred 40mg／（m2•d），第1～15天；L‐ASP 6000U／m2，第5、8、11、15、18、22天。年龄≥60岁的患者可酌情调整剂量：CTX 800mg／m2，第1天；DNR 30mg／m2，第1、2、3天；Pred 60mg／（m2•d），第1～7天。该患者化疗方案中加用蒽环类药物为吡柔比星；诱导缓解治疗中加CTX 可以提高T‐ALL 的疗效；鞘内注射加用地塞米松有更强的抗白血病作用，在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长。

2﹒缓解后治疗 成人ALL 缓解后如不给予巩固治疗，绝大多数患者将于数周至数月内复发。成人ALL 最适宜的缓解后治疗方法、治疗时间仍未确定，还没有统一的缓解后治疗方案。

德国成人ALL 的多中心研究在巩固治疗中采用了不同的做法：在缓解后3个月予以类似诱导治疗的方案进行再诱导治疗，方案由VCR、地塞米松、蒽环类药物、Ara‐C、CTX、6‐TG 等组成，10年生存率达35%。这一做法在其他一些试验中得到证实。该患者在缓解后2个月予类似诱导治疗的方案Hyper‐CAVD进行了再诱导治疗。1个月后予大剂量MTX 4﹒0g 化疗，HD‐MTX 已广泛用于成人ALL 治疗。中剂量为0.5g／m2，大剂量一般为1～8g／m2（最高可达33g／m2）。HD‐MTX 对于预防全身和睾丸复发、治疗中枢神经性白血病（CNSL）具有肯定价值。

3﹒“庇护所”白血病的防治 “庇护所”是指常规化疗时药物难以渗入并达到有效杀伤浓度的体内盲区部位。包括中枢神经系统（central nervous system，CNS）、睾丸、卵巢、眼眶等。该患者予椎管内化疗，具体用法：阿糖胞苷30 mg ＋甲氨蝶呤10mg ＋地塞米松5 mg，鞘内注射，每周2～3次。如果不采用预防措施，约有29%～40%的成人ALL 患者可发生CNSL。预防方法主要有以下内容：

（1）鞘内化疗：应于白血病缓解后尽早开始。常用MTX10～12mg／m2或MTX＋Ara‐C（30～50mg／m2）＋地塞米松三联用药，每3天鞘内注射1次，共4～6次，以后每2个月1次，连续治疗2年。

（2）大剂量全身化疗：大剂量化疗可使药物透过血脑屏障，提高脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的药物浓度，发挥防治CNSL 的作用。常用的有HD‐MTX 或HD‐Ara‐C。大剂量化疗对睾丸白血病也有防治作用。但即便使用单用大剂量化疗进行防治，仍有10%～16%的患者发生CNSL。现提倡鞘内注射化疗加全身大剂量化疗或加放疗。

4﹒大剂量甲氨蝶呤治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能损伤、骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤黏膜反应以及继发性感染、出血等，因此在甲氨蝶呤点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。

【药学监护项目】

1﹒血象监测

长春地辛毒性介于长春碱与长春新碱之间，骨髓抑制较长春碱轻，但较长春新碱强；常引起白细胞减少，但严重的白细胞减少并不多见，对血小板影响不明显。吡柔比星、表柔比星属蒽环类药物，该类药物的剂量限制性毒性为骨髓抑制。骨髓抑制为环磷酰胺最常见的毒性。用药期间应严密监测血常规。

2﹒心功能监测

蒽环类药物的另一个主要毒副作用为心脏毒性，多周期化疗后随着药物的蓄积效应，患者可出现心律失常、左心室功能不全等症状。吡柔比星在蓄积剂量＞500 mg／m2、表柔比星在蓄积剂量＞900mg／m2时容易发生急性充血性心力衰竭，与基础疾病无关，且心脏病变往往出现在停止化疗后1～6个月，尤其是使用过其他蒽环类药物的患者，要十分注意心脏毒性；用药期间应严密监测心电图及注意观察患者反应，必要时监测左室射血分数。选择联合应用具有心脏保护作用的化疗辅助药物如辅酶Q10等有一定作用。

3﹒外周神经症状和体征的监测

长春地辛神经毒性只有长春新碱的1／2，主要表现为感觉异常、深腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌无力，注意观察患者用药后的临床症状。

4﹒过敏反应

首次使用门冬酰胺酶或用过但已停药1周或以上者，在注射前必须做皮试。

5﹒泌尿道上皮毒性的监测

环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。美司钠可防止高剂量异环磷酰胺或环磷酰胺进行肿瘤化疗时引起的出血性膀胱炎等泌尿系统上皮毒性。在整个疗程中，应维持尿排出量，并监测尿中红细胞及蛋白。

6﹒肝肾功及生化监测

环磷酰胺用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病，可选择抑制黄嘌呤氧化酶药物别嘌醇使尿酸生成减少，降低血中尿酸浓度。泼尼松、地塞米松长期应用可发生许多不良反应，用药期间严密监测患者临床症状。泼尼松需经肝脏转化后，才能发挥作用，故肝功能不良者，疗效较差。

7﹒大剂量应用甲氨蝶呤的监护

大剂量应用甲氨蝶呤的解救措施主要包括亚叶酸钙、水化、碱化尿液。用药期间密切监测患者是否发生骨髓抑制、口腔炎、肝肾功损伤等，鞘内注射剂量过高可引起抽搐，用药期间需特别注意。

8﹒给药说明

（1）化疗期间鼓励患者多饮水，持续静脉补液。并给予碳酸氢钠等碱性药物碱化尿液。给予别嘌醇每次100mg，每日3次来预防高尿酸血症。

（2）门冬酰胺酶忌用0.9%氯化钠注射液溶解。溶解后尽快使用，仅用于静脉滴注。

（3）吡柔比星难溶于氯化钠注射液，故不宜选用氯化钠注射液溶解。

（4）用大剂量甲氨蝶呤，必须用亚叶酸钙挽救，减少其黏膜毒性。于用后12小时，用亚叶酸钙15mg／m2，6小时1次，不少于8次。

（5）美司钠治疗应确保在毒性代谢物存在期间，尿中美司钠保持足量。因此美司钠的疗程应等于环磷酰胺应用时间加尿中代谢物浓度降低至中毒浓度以下的时间。自滴注环磷酰胺前1小时开始应用，持续至滴注结束后12小时。在整个疗程中，应维持尿排出量。但应避免频繁排尿。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：362-368
出版：人民卫生出版社