病例介绍

主诉

发现左锁骨上淋巴结肿大1月余。

现病史

患者1个月前无意中发现左锁骨上肿块，并渐增大，质硬、活动度差、无压痛。院外使用头孢类抗菌药物抗感染治疗后略有缩小。患者发病以来时有刺激性咳嗽，无痰，无头痛、头晕，无胸闷、憋气，无恶心、呕吐，大小便无异常，食欲欠佳伴乏力，无发热盗汗，体重下降约5kg。

既往史

患者既往体健，无高血压病及糖尿病史，无肝炎、结核等传染病史及密切接触史，无外伤及手术史，无输血史。

家族史

父母体健，否认家族成员有传染病及遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史及疫区居住史，无吸烟史，偶少量饮酒。无特殊化学物品、放射线接触史。26岁结婚，无子女，配偶健康。

既往用药史

无特殊用药史。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，27岁，发育正常，营养良好。神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒8℃；P 74次／分；R 21次／分；BP 125／70mmHg；

身高175c m；体重65kg；体表面积1.80m2；KPS 90分。

皮肤：全身皮肤黏膜无皮疹、出血点及黄染。无肝掌及蜘蛛痣。

五官：头颅无畸形，眼睑无水肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。外耳及鼻腔无异常分泌物。口唇无发绀，咽部无充血，双侧扁桃体未见肿大，伸舌居中。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，左锁骨上扪及4c m×5c m 大小肿大淋巴结，质硬，活动差，无压痛。

胸部：胸廓无畸形，两侧呼吸动度对称，节律规则，胸骨压痛（－），未触及胸膜摩擦感，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心音有力，节律规整，心率74次／分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，无胃肠型、蠕动波及腹壁静脉曲张，全腹无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双侧腹股沟触及肿大淋巴结，质韧，活动度可。

四肢：脊柱、四肢无畸形，运动无障碍，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。

神经系统：腹壁反射、膝腱反射正常，巴宾斯基征、脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

入院血常规：WBC 5﹒25 ×109／L；NEUT 2﹒25 ×109／L；LYMPH 4﹒0 ×109／L；RBC 3﹒44 ×1012／L；HGB 119g／L；PL T 105 ×109／L。

【入院诊断】

锁骨上肿物原因待诊

【诊疗经过】

入院后完善常规辅助检查：血常规、肝肾功无异常，心电图检查未见异常，行颈部B 超检查结果示：双侧颈部淋巴结多发肿大，最大者约4c m×5c m。行胸部CT 示：①双肺及胸膜下多发结节；②纵隔、双侧肺门、左颈部及锁骨上淋巴结肿大，建议临床进一步检查。入院后行颈部淋巴结活检病理为：找到R‐S 变异细胞，颈部霍奇金淋巴瘤（结节硬化型）。免疫组化：CD15（＋），CD20（＋），CD45RO（＋），CD68（＋），CD30（－）。实验室检查：乳酸脱氢酶178 U／L。根据以上检查结果确诊为霍奇金淋巴瘤（Ⅳ期）结节硬化型。给予ABVD 一线方案化疗，同时给予化疗辅助治疗及对症和支持治疗，具体治疗过程如下：

第1天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip bid

甲氧氯普胺10mg imqd

NS 100ml ＋表柔比星50mg ivdrip

NS 20 ml ＋长春新碱2 mg iv

5%GS 250ml ＋康艾注射液40 ml ivdrip qd

NS 100ml ＋泮托拉唑60mg ivdrip qd

NS 250ml ＋复方甘草酸苷100mg ivdrip qd

地西泮10mg iv qd

碳酸氢钠片0.5po tid

复方芦荟胶囊2 粒po bid

第2天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip qd d2～5

NS 20ml ＋平阳霉素8mg iv

5%GS 250ml ＋达卡巴嗪300mg ivdrip qd d2～5

NS 250ml ＋复方甘草酸苷100mg ivdrip qd

NS 100ml ＋泮托拉唑60mg ivdrip bid

甲氧氯普胺10mg imqd

5%GS 250ml ＋多种微量元素2ml ivdrip qd

碳酸氢钠片0.5po tid

第8天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip bid

甲氧氯普胺10mg imqd

NS 100ml ＋表柔比星50mg ivdrip

NS 20 ml ＋长春新碱2 mg iv

5%GS 250ml ＋康艾注射液40 ml ivdrip qd

NS 100ml ＋泮托拉唑60mg ivdrip bid

碳酸氢钠片0.5po tid

第9天：

NS 100ml ＋托烷司琼5mg ivdrip qd

NS 20ml ＋平阳霉素8mg iv

NS 250ml ＋复方甘草酸苷100mg ivdrip qd

吲哚美辛栓剂 100mg 肛塞 prn

辅酶Q105mg ivdrip qd

NS 100ml ＋泮托拉唑60mg ivdrip bid

甲氧氯普胺10mg imqd

5%GS 250ml ＋多种微量元素2ml ivdrip qd

碳酸氢钠片0.5po tid

第10天：

粒细胞集落刺激因子100μg ih qd（连用3天）

停用托烷司琼，保留甲氧氯普胺止吐治疗1天

患者第1周期ABVD 化疗反应不重，第1天化疗后出现轻微恶心，无呕吐，化疗约4小时小便1次，呈鲜红色，考虑为表柔比星的原型排泄物，嘱密切观察，6小时后再次小便颜色恢复正常，以后化疗中未再出现小便变红现象。应用平阳霉素时患者发热38℃左右，应用吲哚美辛栓退热治疗，用药两次后体温基本恢复正常。患者共应用该方案化疗6个周期，具体用法均为：EPI，50mg（d1，8）；PY M，8mg（d2，9）；VCR，2mg（d1，8）；DTIC，300mg（d2～5），21天为1周期。同时给予止吐、保肝、提高免疫等对症支持治疗，第3周期化疗中出现Ⅰ度骨髓抑制，第4周期化疗时患者头面部皮肤黑染，考虑为蒽环类药物与平阳霉素共同作用的结果。第4周期化疗后复查CT 示纵隔、肺门、左颈部锁骨上淋巴结减小70%以上达PR，行局部放疗后再次行两周期ABVD 方案化疗。

【出院诊断】

霍奇金淋巴瘤（Ⅳ期）结节硬化型

病例特点与诊断要点

1﹒青年男性，左锁骨上淋巴结肿大1月余，体重减轻10kg。

2﹒查体 双侧颈部、腹股沟区多发肿大淋巴结，左锁骨上可扪及肿大淋巴结，质硬，活动差。

3﹒辅助检查

（1）颈部B 超检查示：双侧颈部淋巴结多发肿大。行胸部CT 检查示：①双肺及胸膜下多发结节；②纵隔、双侧肺门、左颈部及锁骨上淋巴结肿大。

（2）颈部淋巴结活检病理：找到R‐S 细胞，颈部霍奇金淋巴瘤（结节硬化型）。免疫组化：CD15（＋），CD20（＋），CD45RO（＋），CD68（＋），CD30（－）。

（3）实验室检查：乳酸脱氢酶178U／L。

4﹒临床分期 Ⅳ期。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒化疗方案分析

霍奇金淋巴瘤近几年在我国发病率有增高的趋势。病理组织学检查发现R‐S 细胞是HD 的特点。首发症状通常是无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大，其次为腋下淋巴结肿大。淋巴结肿大可压迫邻近器官引起相关症状。Ⅳ期HD 侵犯各器官可引起肺部浸润，骨组织特别是腰、胸椎破坏、脊髓压迫征，肝脾肿大等症状。少数患者饮酒后淋巴结疼痛为HD 所特有症状。HD 临床治疗以联合化疗为主，放疗是局限期HD 的重要治疗手段，对于进展期局部残存病变放疗仍具有重要临床意义。该患者为ⅢA 期患者，治疗策略为多疗程化疗＋局部残留放疗，临床常用的化疗方案有ABVD、MOPP（COPP）等，其中ABVD 方案为霍奇金病化疗的金标准。MOPP 方案：氮芥（NH2）：4mg／m2（或环磷酰胺600mg／m2）iv d1、8；长春新碱（VCR）：1.4mg／m2iv d1、8；丙卡巴肼（PCZ）：70mg／m2分3次口服d1～14；泼尼松（Pred）40mg／m 分3次口服d1～14。28天为1周期，一般需6～8周期。两个方案比较，ABVD 方案具有总体疗效更高、毒副作用小、不易引起第二肿瘤等特点；MOPP 方案含有氮芥，对生殖细胞有明显影响，不适合未生育者应用。晚期或复发HD 患者可增加化疗药物总剂量和增加剂量强度改善晚期患者的疗效，所以BEACOPP、StanfordⅤ等多药方案也应用于临床。

2﹒ABVD 化疗方案分析

ABVD 方案为NCCN 治疗指南推荐的霍奇金淋巴瘤一线治疗方案，国内资料ABVD 方案4周用法为：多柔比星（ADM）：25mg／m2 iv d1、15；博来霉素（BL M）：10mg／m2iv d1、15；长春碱（VLB）：6 mg／m2iv d1、15；达卡巴嗪（DTIC）：375mg／m2快速iv d1、15。3周方案用法为ADM：25mg／m2 iv d1、8；BL M：10mg／m2iv d2、9；VLB：6mg／m2iv d1、8；DTIC：120～200mg／m2快速ivdrip d3～6。4周ABVD 方案中用药分布在第1周和第3周，优点是化疗毒副反应分散，副作用小，缺点是患者住院时间长，适合年龄偏大一般情况较差的患者；临床实际多用3周方案，适合于年轻和耐受性较好的患者。该患者一般情况较好，选择ABVD3周方案化疗，其中多柔比星目前多替换为心脏毒性更小的同类药物如表柔比星等；平阳霉素为平阳链球菌产生的博来霉素类抗肿瘤抗生素，在本方案中代替博来霉素；长春碱目前临床已少用，国内对于长春新碱代替长春碱尚存不同意见，但长春新碱单药对HD 有效。由于达卡巴嗪连续给药后骨髓抑制、脱发等化疗毒性增加，往往导致有些患者中途减量，ABVD 方案应用以6周期为宜。晚期患者化疗完全缓解（CR）后可再巩固治疗2周期。部分缓解（PR）后改为受侵部位放疗，后可继续增加化疗周期。

【药学监护项目】

1﹒ABVD 方案用药监护要点

（1）ABVD 方案中蒽环类药物多柔比星、表柔比星、吡柔比星可替换使用，该类药物主要毒副作用为心脏毒性，多周期化疗后随着药物的蓄积效应患者可出现心律失常、左心室功能不全等症状，心电图改变主要表现为室上性心动过速、室性期前收缩、ST‐T 改变等。其中后两种药物的心脏毒性明显低于多柔比星。多柔比星在蓄积剂量＞400mg／m2时容易发生急性充血性心力衰竭，与基础疾病无关，且心脏病变往往出现在停止化疗后1～6个月，用药期间应严密监测心电图注意观察患者反应，可选择辅酶Q10、右丙亚胺等具有一定心脏保护作用的辅助药物。

（2）博来霉素类药物可促进内源性致热原释放，预防性应用地塞米松及非甾体类消炎药加以对抗。该患者应用平阳霉素时出现发热、寒战，应用直肠给药的吲哚美辛效果好。博来霉素类药物还可以引起肺纤维化，应避免与胸部放疗同时进行。

（3）达卡巴嗪对光、热非常不稳定，用药过程中应注意严格避光，应尽量临用现配快速注射或滴入。3周给药方案中连续多日应用达卡巴嗪应选择强效止吐药物足量足疗程应用，防止患者因严重恶心呕吐而不能完成化疗。

（4）长春碱类和蒽环类药物均具有明显的局部刺激作用，静脉用药容易引起化学性静脉炎，一旦外渗可造成局部组织坏死，建议采用中心静脉置管给药，化疗输注前后注意冲管，避免与其他药物发生输液管内的相互作用。

2﹒化疗不良反应处理及化疗辅助用药

（1）胃肠道反应：很多患者在多疗程ABVD 化疗中常因严重胃肠反应而不得不减少蒽环药物、达卡巴嗪的用量，影响治疗应引起重视。ABVD 方案给药前预防性应用5‐羟色胺3（5‐HT3）受体拮抗剂止吐药物以预防患者的胃肠道反应，特别蒽环药物、达卡巴嗪用药前后，做到止吐药物足量足疗程，必要时联合应用甲氧氯普胺、激素等药物联合止吐保证化疗过程的顺利完成。5‐HT3受体拮抗剂止吐药应注意及时减量。

（2）蒽环类药物心脏毒性：蒽环类药物的心脏毒性为剂量限制性，呈进展性和不可逆性，超过累积剂量心脏事件发生率显著升高，文献报道多柔比星的累积剂量为550mg／m2，表柔比星的累积最大剂量为900～1000mg／m2。目前唯一被美国抗肿瘤治疗指南批准使用的蒽环类药物心脏毒性保护剂为右丙亚胺，但右丙亚胺的用药剂量和使用时机尚存争议，其他具有对蒽环类心脏毒性具有保护作用的药物还有抗氧化剂如维生素E、维生素C、N‐乙酰半胱氨酸等，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂（CCB）动物实验和某项临床实验也证明具有心脏毒性保护作用，还有辅酶Q10能抑制蒽环类药物在体内形成半醌自由基，是一种细胞抗氧剂，可以作为蒽环类药物的心脏保护剂。目前，上述药物常作为经验性使用，若获批作为心脏保护剂应用，尚需更多循证医学证据支持。

（3）其他不良反应及处理：ABVD 方案中几乎每种药物都可能造成粒细胞为主的骨髓抑制，应及时监测血象，应用升白药物。该方案化疗中还容易出现外周神经感觉异常、脱发等化疗副反应，用药教育过程中应及时向患者说明。

思考题

化疗药物的心脏毒性主要临床表现和预防措施有哪些？

具有心脏毒性的化疗药物以蒽环类药物、紫杉类药物最为常见，主要有柔红霉素、多柔比星、吡柔比星、表柔比星、阿柔比星、伊达比星（去甲氧柔红霉素）、紫杉醇、多西他赛等。其他药物还有米托蒽醌、三尖杉碱，大剂量环磷酰胺等。

不同化疗药物引起的心脏毒性临床表现不尽相同，主要有下列表现：

（1）急性或亚急性心脏毒性：如多柔比星用药过程中或用药后数小时或数天内可发生心电生理改变，出现非特异性ST‐T 短异常、QRS 波群低电压或QT 间期延长等。还可能发生一过性心律失常和各型房室或束支传导阻滞等。该类型心脏毒性临床发生率最高，尤其容易发生在单次大剂量输注的时候，往往与总剂量无关，发生致死性心脏毒性的几率很高。

（2）慢性心脏毒性：多发生在用药数周到一年内，以心肌病或充血性心力衰竭为特点，临床表现为胸闷、气短、肺气肿、肝脏肿大、肺水肿等。多具有不可逆性，病死率高，多与累积剂量有关。

（3）迟发型心脏毒性：往往在化疗结束后一年以后发生，主要表现为心功能异常、心律失常、心肌病和充血性心力衰竭等。迟发型心脏毒性对长期存活的患者威胁极大。

减轻化疗药物的心脏毒性关键在于预防，一旦发生，治疗效果往往不理想。因此应用上述化疗药物的患者可以采取下列方法减少心脏损害：

（1）化疗前对患者心脏危险因素进行评估。注意年龄、心脏基础疾病等危险因素，对有上述危险因素者尽量选择心脏毒性低的药物进行化疗。

（2）分次给药比单次大剂量给药可降低急性或亚急性心脏毒性反应的发生。

（3）联合用药注意给药顺序。如蒽环类药物联合紫杉醇类药物时，因紫杉类药物可以降低蒽环类药物的代谢而增加心脏毒性，故必须保证蒽环类药物先于紫杉醇给药，且两者用药间隔应最好大于3小时，必要时可以用多西他赛代替紫杉醇。

（4）尽量选择心脏毒性低的药物代替高心脏毒性的药物。如多数情况下可以用表柔比星代替多柔比星，可以用脂质体制剂代替普通剂型如紫杉醇脂质体、多柔比星脂质体、聚乙二醇脂质体多柔比星等。

（5）预防性应用心脏毒性防护药物。如被FDA 批准用于多柔比星心脏毒性防护的铁离子螯合剂右丙亚胺，临床常用的心脏保护剂还有具有清除自由基和抗氧化作用的药物维生素C、维生素E、辅酶Q10等。半胱氨酸衍生物氨磷汀等，临床疗效尚需进一步明确。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：335-342
出版：人民卫生出版社