1　病例简介
例1　患者女，80岁，急诊以“阵发性心悸胸闷伴头晕1周，加重1日”于2006年11月6日入院。患者于2006年10月31日无明显诱因出现心悸，胸闷伴头晕、四肢乏力，活动后加重，休息稍缓解。无黑矇及耳鸣。2006年11月6日心悸胸闷加重，伴恶心呕吐。呕吐物为胃内容物，纳差。来我院急诊就诊时出现意识丧失6分钟，呼之不应，压眶反射消失，无抽搐发作。血压60/40mmHg，心电图示 T波低平，ST段压低。多巴胺治疗后血压升至90/ 60mmHg。

既往史：患者40年前有甲状腺功能亢进（甲亢）病史，治疗后痊愈。10年前行阑尾切除术，9个月前诊断为肺栓塞，华法林治疗，未按时服药。1个月前自行停药。

入院时查体：神清，查体合作。双侧血压：90/60mmHg。心率：92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。神经系统查体：意识状态清醒，应答切题，颅神经查体未见异常，四肢肌力5级，肌张力正常，病理反射未引出。深浅感觉存在，颈软无抵抗。未闻及颈部血管杂音。

辅助检查：血、尿常规及肝肾功能未见明显异常。凝血检查显示国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为1.23；D-二聚体（D-dimer）：6805μg/L。心电图：窦性心律； V1～V4T波低平。超声心动图（ultrasonic cardiogram，UCG）：右心明显扩大；三尖瓣反流（大量）；肺动脉高压（中度）。外院冠状动脉造影（9个月前）：三支血管未见狭窄病变。

入院诊断：晕厥待查；急性肺血栓栓塞症。

诊疗经过：患者入院后准备进行CT检查时突感呼吸困难加重，呼吸频率增快，后停止；心率增至130次/分，后很快减慢至停跳；血压由90/60mmHg降至0。考虑为急性大面积肺血栓栓塞症所致，该患者无溶栓禁忌证，在积极心肺复苏及辅助支持治疗下，经家属同意后急行溶栓治疗。选用重组组织性纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓。当入量达32mg时患者出现抽搐，双眼球斜视，神志不清。瞳孔对光反射消失。左侧病理反射引出，Babinski征（+）。考虑可能为脑栓塞，不除外脑出血可能性。患者当时病情重，无法行CT检查。即停rt-PA及所有抗凝药物，给予脱水剂甘露醇250ml，每8小时一次。治疗12小时后患者神志清醒，左侧病理反射消失。病情稳定后经螺旋CT证实为：右下肺及左上肺肺血栓栓塞；颅脑CT检查未发现脑出血及脑梗死，患者无神经系统持续性症状，考虑为小栓子脱落所致。院外继续服用华法林抗凝，维持INR2.0左右。坚持随访，目前一般状况良好。

例2　患者女，61岁，因“间断胸痛4年”于2009年11月20日入院。患者于4年前无明显诱因自觉胸前区钝痛，多于劳累或情绪激动后出现，手掌范围大小，持续约1分钟。伴背部酸痛及咽部紧缩感。休息或含服硝酸甘油1～2分钟症状可自行缓解。无头晕、黑矇、晕厥、恶心呕吐等。为进一步诊治收入院。

既往史：患者糖尿病史21年，平素使用胰岛素，血糖控制欠佳。高血压病史4年，最高血压160/100mmHg，从未服药治疗。否认高脂血症、脑血管病、消化道出血病史。

查体：双侧血压：125/75mmHg。心率：64次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。神经系统查体：意识状态清醒，应答切题，颅神经查体未见异常，四肢肌力5级，肌张力正常，病理反射未引出。深浅感觉存在，颈软无抵抗。未闻及颈部血管杂音。

辅助检查：血、尿常规、肝肾功能、D-dimer未见明显异常。糖化血红蛋白7.2%。超声心动图：左室壁运动欠协调；左室舒张功能减低。

入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病；不稳定型心绞痛；2型糖尿病；高血压2级（极高危分层）。

诊疗经过：入院后规范抗血小板治疗，并积极控制血糖、血压。2009年11月25日行冠状动脉造影示：后降支狭窄90%，因后降支细小支架无法顺利通过（图1.4-1）。决定对后降支行球囊扩张。术中应用肝素8000U。术后应用依诺肝素抗凝。2009年11月27日患者出现口唇出血不止，考虑依诺肝素抗凝治疗所致，改用达肝素钠继续治疗。2009年11月29日午后自觉视物不清，左侧视野模糊伴局部缺损，右侧枕后痛。无感觉及运动异常。查体：双侧血压 170/ 80mmHg，四肢肌力肌张力均正常，感觉查体正常，病理征未引出。急诊行颅脑CT扫描。CT结果示：右侧顶叶、枕叶脑出血，估计出血量30ml（图1.4-2）。停用所有抗血小板及抗凝药物；同时控制血压。治疗过程中未发生新的出血，血压、血糖控制在正常范围。

图1.4-1　冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉造影结果，示后降支狭窄90%

图1.4-2　冠状动脉粥样硬化性心脏病合并脑出血患者CT结果，示右侧顶叶、枕叶出血（箭头

抗栓治疗包括：抗凝治疗、抗血小板治疗等。目前广泛应用于脑梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病、阵发性心房颤动、急性肺血栓栓塞症等诸多方面来降低血栓事件的发生。但是，在收到良好抗栓效果的同时，也会增加出血事件发生概率，严重的会导致脑出血。有报道表明：口服抗血栓药物引发的脑出血年发生率为9%～13%［1］；比其他类型脑出血的发生率增加6.7～11倍［2］。目前，动静脉的抗栓药物在临床应用广泛，由此引发的脑出血也日益增多。这一问题，已经引起了各学科的广泛关注。一项关于rt-PA静脉溶栓的研究表明，13.3%的患者发生脑出血，其中有临床症状的占到4%［3］。2009年经导管心血管治疗会议（transcatheter cardiovascular therapeutics，TCT）上公布的HORIZONS AMI试验1年随访结果显示［4］：接受三联抗栓治疗患者与双联抗血小板治疗患者相比，临床不良事件发生率显著增高。其中脑出血的发生率为1%比0%（P=0.0002）。因此，合理的抗栓治疗是至关重要的。在临床实践中要对有出血倾向的高危患者进行危险评估，进而选择合理、规范、有效的抗栓方案。2008年美国心脏病协会（American College of Cardiology，ACC）公布的CRUSADE积分法在预测出血事件方面得到验证，经统计学分析后确定8个变量可以准确预测院内出血事件，它们分别是血细胞比容、肌酐清除率、女性、充血性心力衰竭、外周血管疾病、糖尿病、收缩压、入院时心率。根据打分法对此8个变量进行积分，以积分高低分为极低危组（≤20分）、低危组（21～30分）、中危组（31～40分）、高危组（41～50分）、极高危组（＞50分）。相对应的出血事件发生率分别为3.1%、5.5%、8.6%、11.8%、19.5%［5］。

对于老年女性这样的高危人群，即使是单独应用阿司匹林抗血小板治疗，也存在较高出血风险。一项包括95 456例患者关于阿司匹林的荟萃分析显示：阿司匹林治疗使心血管事件减少12%，卒中减少17%。而在男性中心肌梗死减少了32%。其结论表明：阿司匹林治疗可降低男性和女性的联合心血管事件发病风险，这主要是由于其减少女性脑梗死、男性心肌梗死的效应。但对于男性和女性都增加了出血的风险［6］。在阿司匹林与脑出血的方面，研究显示阿司匹林治疗使其风险增加40%，美国每年60 000例脑出血患者中有4000例是使用阿司匹林所致［7］。抗栓治疗可增加脑出血的风险，并且能增加急性期血肿增大的机会，导致病死率更高［8］。女性绝经后，由于雌激素水平的降低，血脂异常及高血压的发病率增加，从一定层面上使心脑血管疾病发病率上升。雌激素通过与雌激素受体相结合，调节一系列基因的表达，发挥其重要生理效应。有研究提示各种雌激素受体基因的突变对改变雌激素在血管平滑肌上的生理作用可能具有重要性［9］。国内的一项关于中国汉族女性人群中雌激素受体基因PvuⅡ酶切多态性与脑出血的相关性的研究显示：雌激素受体基因PvuⅡ酶切多态性可能与＞61岁的中国汉族女性人群脑出血具有相关性［10］。这也就说明，对于女性而言，高血压和年龄是导致脑出血风险增加的值得关注的危险因素。结合本次病例，对于高龄的女性患者，特别是既往多年高血压病史且血压控制不稳的患者，在进行抗栓治疗时，要注意脑出血事件的发生。在进行溶栓的过程中更要密切监测病情，冠心病患者介入治疗前后评估出血风险，监测凝血指标，将脑出血的风险减到最低。

专家点评　张维君
目前在心血管领域，抗凝、抗血小板治疗以及溶栓治疗应用较为广泛。在取得较好疗效的同时，其引发出血等不良反应也日益凸显。对于有可能出现的血栓事件采用积极的预防措施，而与此同时更应该对出血特别是危及生命的出血事件如脑出血等进行早期危险评估及干预。从上述2例病例中不难发现，老年女性同时有高血压病史的患者在进行抗栓治疗时要警惕脑出血的发生。当然，急性肺血栓栓塞的患者生命已经受到威胁，不积极溶栓势必危及生命，因此，只能冒着出血风险行溶栓治疗。综合以往经验，在抗栓治疗前正确、客观的风险评估是杜绝问题发生的关键；在治疗过程中，密切关注患者的生命体征、意识变化是早期发现问题的最佳方法之一。因此，老年女性的抗栓治疗更要“权衡利弊”，将风险降到最低。

参考文献
1．Petty GW，Brown RD Jr，Whishant JP，et al．Frequency of major complications of aspirin，warfarin and int ravenous heparin for secondary stroke prevention．A population-bases study［J］．Ann Intern Med，1999，130：14-22．

2．Steiner T，Rosand J，Diringer M．Int racerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy： curren practices and unresolved questions［J］．Stroke，2006，37：256-262．

3．Walters MR，Muir KW，Harbison J，et al．Intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke：preliminary experience with recombinant tissue plasminogen activator in the UK［J］．Cerebrovasc Dis，2005，20： 438-442．

4．Mehran R，Lansky AJ，Witzenbichler B，et al．Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction（HORIZONS-AMI）：1-year results of a randomised controlled trial［J］．Lancet，2009，374：1149-1159．

5．朱国英．防范于未然——警惕出血并发症［J］．中国循环杂志，2008，23：392-394．

6．Berger JS，Roncaglioni MC，Avanzini F，et al．Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men：a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials［J］．JAMA，2006，295： 306-316．

7．Hart RG，Tonarelli SB，Pearce LA．Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy： recent data and ideas［J］．Stroke，2005，36：1588-1593．

8．李永杰，高旭光．重视抗栓治疗相关性脑出血［J］．中国卒中杂志，2006，1：120-123．

9．Hodges YK，Richer JK，Horwita KB，et al．Variant estrogen and progesterone receptor message in human vascular smooth muscle［J］．Circulation，1999，99：2688．

10．张燕，谢汝萍，傅瑜，等．雌激素受体基因多态性与女性脑出血的相关性研究［J］．中国神经精神疾病杂志，2004，30：140-142.

来源：《中国卒中杂志病例精选》
作者：王春雪 张宁
页码：8-13
出版：人民卫生出版社