1　病例简介

患者女，51岁，以“反复发作头昏、右侧肢体无力8年，伴随记忆力减退5年”于2008年3月入院。

8年前无明显诱因出现头部不适感和头昏，不伴视物旋转、视物成双及耳鸣，不伴头痛、恶心及呕吐，次日患者出现右侧上、下肢无力，走路不稳，上述症状在住院治疗后出现好转，但遗留右侧上、下肢轻度力弱。此后因类似发作性头昏或肢体无力而先后5次住院治疗。5年前因肢体活动障碍和记忆力下降而停止工作。4年前再次发作言语不利、吞咽困难以及饮水呛咳，治疗后好转，遗留言语不利，偶有饮水呛咳。3年前再次因右下肢无力加重而入院治疗，治疗后好转，由于吞咽困难和饮水呛咳而被迫进行鼻饲饮食。2年来未再出现肢体无力，发作过3次头昏，治疗后好转，记忆力下降更为明显，反应较前迟钝，有时词不达意，仍可认识家人，生活可以自理。

既往史：既往体健，不嗜烟酒，否认高血压、高血脂、心脏病和糖尿病病史。

图3.4-1患者家系图"

家族史：家族中多人出现类似症状（图3.4-1）。Ⅰ1：曾祖父在40岁左右出现“缺血性卒中”，早年死亡，原因不详；Ⅱ1：祖父的哥哥：40岁左右出现头昏和缺血性卒中；Ⅱ3：祖父的哥哥，70岁左右出现缺血性卒中；Ⅱ6：患者祖父，40岁左右出现缺血性卒中以及智能下降； Ⅲ7：患者母亲，在50岁左右出现头昏；Ⅲ10：患者舅舅，在50岁左右出现发作性头昏；Ⅲ8：患者大姨，在40岁左右出现发作性头昏；Ⅲ1、Ⅲ2和Ⅲ4分别为患者大表舅、二表舅和四表舅，三者均在50岁左右出现头昏发作和缺血性卒中；Ⅳ4：患者表弟，在30岁左右开始出现头昏发作；Ⅴ1：患者儿子，18岁，携带有C108R突变，目前尚无临床症状。上述家族成员均无高血压、心脏病、糖尿病以及偏头痛发作病史。

查体：血压100/70mmHg，神志清楚，构音障碍，近记忆力差，理解力正常，计算力差。近视力Jr3（耶格近视力表）。手试法粗测视野正常。双眼视乳头边界清楚，A∶V=1∶3，动脉反光，未见动脉周围白色血管鞘。双眼球各向运动充分，未见眼震，无复视。面纹等深，伸舌居中。右上下肢肌力5级，左上下肢肌力4级。四肢痛觉正常，左下肢较右下肢音叉振动觉明显减退。左侧指鼻试验和跟膝胫试验欠稳准。左上下肢腱反射较右侧活跃，双侧踝阵挛阳性。双上肢Hoffmann征和Rossolimo征阳性，双侧掌颏反射（+）。双侧Babinski征和Chaddock征阳性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血常规、尿常规、便常规、ESR和生化全项检查大致正常。血浆同型半胱氨酸34.18μmol/L（正常：4.45～12.42μmol/L）。超声心动检查：二尖瓣轻度关闭不全，左室收缩和舒张功能正常。24小时血压监测提示血压波动轻度异常，夜间平均动脉压较日间下降9.5%（正常在10%～20%之间）。神经电生理检查发现右腓肠神经、左胫后神经的感觉神经传导速度分别减慢23.6%和32%，左胫神经的运动神经传导速度减慢21%。视觉诱发电位正常。脑干听觉诱发电位、左耳刺激Ⅴ波潜伏期延长。神经心理检查：许淑连记忆量表检查显示记忆商中度减退（正常90～110，轻度减退75～89；中度减退60～75。＜59为重度减退）。5年前颅脑MRI显示双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发腔隙性脑梗死（图3.4-2）。双侧颞极等T1稍长T2信号，双侧额、顶、枕部以及脑室旁白质多灶性等T1和长T2信号。4年前复查颅脑MRI显示双侧大脑半球白质呈现弥漫性等T1和长T2信号，缺血性卒中病灶较前无明显增多。

图3.4-2患者颅脑MRI T2WIA.显示双侧基底节、丘脑和外囊多发腔隙性梗死（箭头）；B.双侧侧脑室后角旁长T2信号，双侧颞极长T2信号（箭头）
病理检查：入院后对患者行右腓肠神经活检。

（1）光镜：
神经外膜的结缔组织中可见数个微小动脉和静脉。部分微小动脉出现血管内膜增厚，血管中层平滑肌细胞萎缩，细胞间隙加大，细胞核变圆，内弹力板不连续，可见到血管平滑肌细胞向内膜迁移现象（图3.4-3）。血管外膜无明显增厚。小静脉结构基本正常，大部分毛细血管基底膜出现增厚。在一个小静脉周围可见到少量炎细胞浸润。血管周围无刚果红阳性物质的沉积。神经束衣无明显增厚，神经束内有髓神经纤维密度无明显减少，可见个别小有髓神经纤维成簇排列现象，没有发现有髓神经纤维轴索变性形成的髓球样结构。部分有髓神经纤维的髓鞘变薄或髓鞘出现分层样改变，没有发现典型的洋葱球样结构。无髓神经纤维无明显减少。

（2）电镜：
定向切片观察小动脉超微结构，微小动脉的平滑肌细胞表面看到大量嗜锇性颗粒物质（granular osmiophilic material，GOM）沉积。在GOM凝聚处可以看到平滑肌细胞膜出现凹陷。部分平滑肌细胞出现萎缩改变。平滑肌萎缩越严重，其表面的GOM越多（图3.4-4）。此外，GOM也偶尔出现在毛细血管周细胞的基底膜内以及静脉的平滑肌细胞表面。血管的内皮细胞内可以看到聚集的微丝结构，没有致密小体的增加，在个别毛细血管周围存在大量松散排列的胶原纤维。电镜观察也进一步证实有髓神经纤维神经纤维髓鞘出现分裂样的改变。

图3.4-3先证者微动脉平滑肌细胞萎缩，内膜增厚（半薄切片，甲苯胺蓝染色，×400）

图3.4-4先证者微小动脉平滑肌细胞表面的GOM（箭头）（电镜×20 000）

Notch3基因检查结果：对Notch3基因外显子直接扩增测序，结果显示患者存在Notch3基因的杂合性突变，符合常染色体显性遗传的特征。突变位于外显子3322 C→T突变（核苷酸的位置从翻译起始密码子ATG的A算起），造成Notch3蛋白的突变为C108R，使碱性氨基酸的精氨酸变为含硫氨基酸的半胱氨酸。该突变均经正、反两个方向的测序证实。

诊断：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）

2　讨论
CADASIL是一种成年发病的显性遗传性脑动脉病，致病基因定位于19p12的Notch3基因。临床特点为反复发作的缺血性卒中，在病程晚期出现进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常，影像学特点是在颅脑MRI检查中发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病。病理检查证实腔隙性脑梗死和大脑白质的脱髓鞘改变，而特征性的病理改变是在电镜下发现小动脉或微小动脉的平滑肌细胞表面出现GOM。发现GOM以及Notch3基因突变是目前诊断CADASIL的金标准［1-3］。本例患者具备反复发作的缺血性卒中伴随记忆障碍，无显著的卒中危险因素而具有显性遗传的家族史，结合颅脑MRI、病理以及基因检查的结果，可以明确CADASIL这一诊断。

反复发生缺血性小卒中事件是该患者的特点，此现象也出现在我们所观察的其他家系患者，主要表现为锥体束和锥体外系损害的症状，较少出现浅感觉障碍。发作性头昏也是该患者的突出表现，并缺乏典型的偏头痛。而后者在以往报道的高加索患者中几乎占1/3。这一差异提示种族差异有可能影响CADASIL的表型。进一步的文献回顾发现，在日本、韩国、新加坡以及泰国等的报道中，偏头痛的出现也并不如高加索患者常见。因此我们认为偏头痛症状少见可能是亚裔患者的临床特点之一［2］。本例患者记忆障碍随着病程进展逐渐加重，神经精神障碍在CADASIL患者中逐渐受到重视，据统计CADASIL患者20%～41%出现精神症状，甚至有仅表现为认知障碍而不出现缺血性卒中的报道［4］。除了利用神经心理量表评价认知障碍程度外，海马体积测量也是评价CADASIL认知改变的重要指标［5］。

该患者具有CADASIL的特征性影像学改变，双侧颞极的异常信号（见图3.4-2），我们的一组较大样本的研究发现患者MRI改变和临床表现有相关性，脑弥散张量成像检查发现脑白质存在弥漫性的异常，其中颞极下降最为显著［6，7］。脑干卒中在CADASIL中并非少见，Rufa等［8］认为出现双侧脑干病灶的CADASIL患者可能预后不良，该患者明显的脑干异常进一步验证了该观点。这些脑桥-延髓病灶可以导致临床上类似急性前庭周围性病变的表现，因此患者的反复发作头昏可能与该处病灶有关。

GOM以及血管平滑肌细胞萎缩变性是本例患者的主要血管病理改变，特征性的血管病理改变GOM是CADASIL诊断的金标准，见于全身其他系统和器官的小动脉中。越来越多的基础研究证据表明，GOM并非CADASIL致病的原因而是病变的结果。Notch3基因突变可能影响小动脉平滑肌细胞的发育，在本例患者观察到了小动脉的内膜和中层病变，以及平滑肌细胞的异常迁移［9，10］。Stenborg等［11］对患者前臂血管进行的舒张功能测定也表明，阻力血管的内皮依赖性血管舒张功能受累。这些依据提示临床和影像学改变可能主要源于小血管的缺血性事件。在本例患者还观察到同型半胱氨酸水平升高，尽管这一表现并非CADASIL患者的共性，但是在本例患者这一异常可能也是造成内皮细胞病理改变的原因之一。

在本病的诊断上，尽管CADASIL有3大主要临床表现，但个体之间存在很大的差异，只有结合神经影像学检查、病理检查和基因检测才能做出正确的诊断，我们总结本例患者的诊断思路如下［2］：①中年起病，有常染色体显性遗传家族史，无高血压和其他血管病危险因素；②出现反复缺血性卒中发作、进行性加重的记忆和认知功能障碍；③颅脑MRI检查在T2像发现大脑白质和基底节区对称性的白质高信号病灶，伴有腔隙性脑梗死，颞极和外囊受累具有重要的提示诊断价值；④病理检查发现微动脉平滑肌细胞表面出现特异性GOM；⑤基因分析发现Notch3基因存在突变。结合有效的基因测序和影像学检查可将诊断的敏感性提高到100%。

由于该病以出现多发性腔隙性脑梗死和白质疏松为主要临床、影像学和病理改变，病变在微小动脉，也需要进一步和其他脑小血管病进行鉴别。包括常染显性遗传的家族性皮层下血管性脑病、遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中、显性遗传性颗粒性正染性脑白质营养不良、家族性偏头痛、Fabry病（性连锁隐性遗传性溶酶体a-半乳糖苷酶缺乏性疾病）、Moyamoya病、线粒体脑病伴随乳酸血症和中风样发作、Sneddon综合征、脑淀粉样血管病、弹性假黄瘤、遗传性凝血功能的障碍和纤维肌性发育不良。其他诸如家族性脂蛋白血症、家族性血小板疾病、高胱氨酸尿症等虽然也可以出现家族聚集性的卒中发作，但均有各自的生化异常而没有CADASIL的典型病理和基因改变。由于CADASIL也有散发出现的报道，所以需要和皮质下动脉硬化性脑病、中枢神经系统血管炎、多发性硬化等鉴别。

专家点评　王国相

本文报告了1名中年女性无明显诱因在8年内反复发作卒中4次，无明显卒中危险因素，有明显的家族史，有常染色体显性遗传模式，病情发展符合常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）规律的病例。本病分为3期：第Ⅰ期常表现为频繁发作的偏头痛，MRI有白质病变；第Ⅱ期为反复发作的卒中或有精神症状，MRI平扫下白质有明显腔隙性脑梗死；第Ⅲ期为弥散性白质病变，可表现为假性球麻痹或皮质下痴呆。

在表现为常染色体显性遗传的卒中患者中，如先天性C蛋白缺乏症可有或无症状经过，多为静脉血栓或以大脑中动脉皮层梗死，遗传基因位于2p14-21，而先天性S蛋白缺乏也为常染色体显性遗传，常表现为青年女性反复发作，多为静脉血栓，其遗传基因位于3p1.1-q11.2，属家族性血凝固异常所引起的缺血性卒中。此外，CADASIL虽从症状上与伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy/ arteriosclorosis with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）有相似之处，但本病为常染色体隐性遗传。

综上所述，3种疾病在病理和基因学方面与CADASIL截然不同，亦无重叠之处，而本例病理检查中，微小动脉出现血管内膜增厚，大部分毛细血管出现基底膜增厚，血管周围无刚果红阳性物质沉积，电镜见到微小动脉平滑肌细胞表面有大量嗜锇性颗粒物质（GOM）沉积，这是除CADASIL之外其他遗传性脑血管病见不到的特征；Notch3基因所造成的Notch蛋白的突变为C108R也是CADASIL独有，所以在有相似的临床症状的病例中，进行病理活检和基因学的检验是必不可少的方法。本文为CADASIL的诊断和鉴别诊断提供了明确的可靠的路线和方法。

参考文献
1．Dichgans M．Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy： phenotypic and mutational spectrum［J］．J Neurol Sci，2002，203-204：77-80．

2．袁云．CADASIL的诊断和鉴别诊断［J］．中国神经精神疾病杂志，2007，33：641-643．

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4．Pradotto L，Azan G，Doriguzzi C，et al．Sporadic vascular dementia as clinical presentation of a new missense mutation within exon 7 of Notch3 gene［J］．J Neurol Sci，2008，271：207-210．

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6．刘旸，吴元，孙冰莲，等．常染色体显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病的临床特征及其与头颅磁共振改变的关系［J］．中华神经科杂志，2008，41：172-175．

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8．Rufa A，Cerase A，Monti L，et al．Acute vestibular syndrome in a patient with cerebral autosomal dominant leukoencephalopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）［J］．JNeurol Sci，2008，271：211-213．

9．袁云，王朝霞，张巍，等．伴皮层下梗死和白质脑病的显性遗传性脑动脉病的外周血管改变规律［J］．中华神经科杂志，2005，38：7-10．

10．张巍，吕鹤，郑日亮，等．常染色体显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病的周围神经改变［J］．中华神经科杂志，2007，40；675-678．

11．Stenborg A，Kalimo H，Viitanen M，et al．Impaired endothelial function of forearm resistance arteries in CADASIL patients［J］．Stroke，2007，38：2692-2697．

来源：《中国卒中杂志病例精选》
作者：王春雪 张宁
页码：95-100
出版：人民卫生出版社