1　病例简介
患者女，40岁，因“发作性视物成双2年、言语不利8个月，眩晕伴视物变形20天”于2010年1月30日入院。2年前于妊娠期无明确诱因地反复突发性视物成双，每次症状持续约2～3分钟后自行缓解，症状反复发作约10次，发作时肢体活动正常。8个月前，患者于行走时突发言语不能，表现为不能说话和朗读，但可听懂别人讲话，视物变形，持续约1小时后症状缓解。在某医院检查发现：抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibodies，ACL）阳性、血小板减少，颅脑CT发现多发性腔隙性脑梗死，考虑为抗磷脂抗体综合征（anti-phospholipid syndrome，APS）。长期给予低分子肝素4000U皮下注射，每日2次，近3个月改为2000U皮下注射，每日2次，临床症状稳定。20天前用电脑时突发头晕伴视物旋转、恶心和频繁呕吐，呕吐呈非喷射状，呕吐物为非咖啡色胃内容物，自诉视物变形，不敢睁眼及向左转头。于邻近医院住院治疗，给予低分子肝素皮下注射及倍他司汀片、盐酸地芬尼多片、硫酸羟基氯喹、阿司匹林肠溶片、丁苯肽软胶囊等药物治疗，眩晕较前缓解。

既往史：反复习惯性流产5年，最短流产孕期2个月，最长流产孕期5个月，至今共流产4次。食“螃蟹”过敏。

家族史：母亲有血小板减少、习惯性流产史。

入院查体：双侧血压100/70mmHg，心肺查体未见异常。意识清楚，言语流利，情感、智能检查粗测正常，眼底：视乳头边界清楚，色淡红，动脉反光增强呈银丝样，可见明显动静脉压痕，无局部水肿、渗出、出血样改变，无明显动脉血管中断或串珠样改变。双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，眼动充分，侧视可见不持续、快相向右、粗大水平眼震，双侧额、面纹对称，眼睑闭合有力，示齿、鼓腮有力，伸舌居中，悬雍垂居中，双侧软腭活动度一致，咽反射存在，转颈、耸肩有力。四肢肌力5级，肌张力适中，膝反射活跃，双侧Hoffmann、Rossolimo阳性，双侧Babinski征阳性;共济运动检查均正常，Romberg征阴性。无深浅感觉障碍。无脑膜刺激征。右锁骨下动脉听诊区可闻及收缩期吹风样杂音。

入院前辅助检查：2009年7月27日颅脑MRI示，左侧小脑半球、左额顶叶皮质下、左基底节区多发性腔隙性梗死灶（急性-亚急性期），双侧基底节区、半卵圆中心多发软化灶。2010年1月13日颅脑MRI示，右侧小脑半球、右侧脑桥、右侧基底节、双侧放射冠、半卵圆中心多发性腔隙性脑梗死。2010年1月13日经颅多普勒超声示，双侧大脑中动脉血流速度稍减慢，右侧为著;双椎动脉血流速度减慢，基底动脉血流速度稍减慢。2009年7月27日ACL-IgG型阳性，狼疮抗凝物（lupus anti-coagulants，LA）52.1秒（正常值27～41秒）。多次血小板计数在（74～118）×109/L。

图3.9-1　抗磷脂抗体综合征、脑梗死患者颅脑MRI横断面扫面T2加权像

A.显示左侧放射冠长T2信号（箭头）;B.右侧基底节点状长T2信号（箭头）
入院后辅助检查：多次血小板计数在（133～147）×109/L。ESR 32mm/h。ACL正常。抗干燥综合征（sjogren syndromes，SS）抗体-A（+），抗线粒体抗体（++），抗中性粒细胞胞浆抗体（－）。心电图示，窦性心律，V1～V5导联的T波倒置。超声心动图示，二尖瓣、三尖瓣少量反流。2010年2月2日经颅多普勒超声显示，颈部及颅内血管超声大致正常。CT灌注成像未见明显异常。2010年2月4日颅脑MRI：脑内多发性缺血梗死和软化灶（图3.9-1），MRA未见明显异常。2010年2月5日DSA结果回报：右颈内动脉C4段迂曲。双下肢彩色超声：双下肢深静脉未见血栓形成，双侧下肢动脉未见异常。

临床诊断：APS、脑梗死。

治疗：给予华法林抗凝治疗，监测国际标准化值（INR），调整药物剂量，控制INR在2.0～3.0间;建议给予激素等免疫调节治疗，患者因怕体重增加而拒绝激素治疗。住院治疗2周后，患者头晕、视物旋转及视物变形等症状完全缓解。患者出院。出院后继续服用华法林治疗，定期监测INR。2个月后随访患者症状无复发及新发症状。

2　讨论
APS是由抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，aPL），包括LA和ACL所引起的一种自身免疫性疾病，临床上以静脉或动脉血栓形成、习惯性流产及血小板减少症为其主要表现。APS的诊断，根据1999年第8次APS国际会议制定其诊断标准［1］。该标准包括临床和实验室两方面内容，临床指标为：①血管血栓形成，发生在任何组织或器官的动、静脉或小血管血栓形成1次或多次（必须经影像学证实）;②病态妊娠，无胎儿形态异常，妊娠10周以上的1次或以上原因不明的死胎;胎儿形态正常，34周以下由先兆子痫或严重胎盘功能不全引起1次或以上的早产;3次或以上妊娠不足10周的自发性流产。实验室指标为：①ACL-IgG和（或）IgM中到高滴度阳性，持续6周或以上;②6周内2次以上检测出血浆中LA阳性。上述指标患者至少同时具有1项临床表现及1项实验室检查阳性，才能诊断为APS。

在APS患者中，中枢神经系统损害是比较普遍的，一直受到神经病学界的广泛关注。包括短暂性脑缺血发作、脑梗死、颅内静脉窦血栓形成、偏头痛、癫痫、认知功能障碍、抑郁、舞蹈症、痴呆、横贯性脊髓病、多发性硬化等，最常见的是脑梗死。血栓形成是APS患者最突出的临床特征，APS引起血栓形成机制有如下方面：①aPL诱导血管内皮细胞产生抗内皮细胞抗体，导致内皮损伤，促使血栓形成;②aPL直接抑制纤溶酶对纤维蛋白的降解作用;③aPL通过与血小板结合或直接促进血小板的凝集;④aPL与氧化低密度脂蛋白有交叉免疫性，诱导或加速炎症反应，破坏动脉粥样硬化斑块稳定性［2］。

aPL阳性是否是缺血性卒中的独立危险因素，许多学者都进行了大量的研究，观点不一，Brey等［3］认为aPL与卒中相关，Ahmed等［4］持相反观点，在对44 725例男女经过11年随访观察，认为aPL与人群中卒中的发生相关，但不是独立的危险因素。Bushnell等［5］对2841例卒中患者的研究显示，17.4%的患者阳性，51岁以下的中青年人卒中患者中aPL阳性达到了20.5%，同时aPL阳性患者卒中的复发率极高。Hart等［6］认为aPL是中青年发生卒中的危险因素。Levine等［7］在研究中随访81例aPL阳性者，发现一半患者在随访一年中有一次复发，而且随着时间的延长复发次数增加，神经功能损害程度也增加。Adair等［8］也报道，对aPL阳性组与aPL阴性组的缺血性卒中患者随访2年，显示aPL阳性患者脑梗死的复发率远较aPL阴性患者的复发率高。也有研究报道不支持aPL与复发性卒中事件有关。对于反复再发的脑梗死患者，特别是年龄较轻者，应注意检查aPL。

本例患者无高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等常见的动脉粥样硬化危险因素，既往有反复流产病史，其母亲也有血小板减少、流产史，提示可能存在遗传倾向。aPL引起病理性妊娠的机制是：膜联蛋白V（Annexin V）主要存在于人胎盘内，起天然抗凝作用。而aPL可干扰Annexin V在磷脂表面的聚集，使其无法发挥抗凝作用，引起胎盘微血管血栓、胎盘梗塞和功能不全，是造成患者反复流产、胎儿宫内发育不全、早产、死胎等病理妊娠的主要原因。APS患者发生异常妊娠的病理本质仍然是血栓。近年来研究发现，20%～60%流产与其有关［9］。

Provenzale等［10］研究报道，APS患者的影像学表现与一般脑梗死相似，可以发生在大脑皮层、脑室周围、基底节区等，可以表现为单发、多发、对称及迁移性脑梗死样改变。麻海龙等［11］报道5例抗磷脂抗体综合征的影像学表现：其中2例发生在大脑皮层，2例发生在侧脑室旁，1例发生在基底节区;单侧脑组织受累1例，游走性改变一例，多发病灶3例;5例全部进行MRI强化检查，病灶均无强化。当在临床上出现皮质梗死、腔隙性梗死和小的白质病变时，要考虑到原发性APS的可能。

对于aPL阳性的脑梗死的治疗，美国血液学会建议APS患者的动脉血栓的治疗如下：①确定基础凝血酶原时间是否正常;②对初发患者口服抗凝剂，目标INR为2.5～3.5，至少持续治疗12个月;③治疗其他的高凝因素，如高胆固醇血症和高血压;④复发患者，采用INR延长至3.0以上的标准，可应用抗血小板治疗、代替抗凝药物如低分子肝素或免疫制剂治疗。Sanna等［12］提出患有脑梗死的aPL阳性患者应进行抗凝治疗，推荐一旦患者有aPL相关血栓形成应长期应用华法林治疗，为了防止脑梗死复发，INR的值应控制在≥3.0，如不连续应用华法林治疗或单独应用阿司匹林能导致血栓形成复发。口服抗凝治疗不可避免地存在严重出血的危险，与其他原因导致的血栓形成相比，APS患者口服抗凝治疗严重出血的并发症发生率并未明显增加。类固醇药物及免疫抑制剂治疗和预防APS患者血栓栓塞发生的疗效尚不确定，长期应用可以出现严重的不良反应。建议在充分抗凝治疗情况下，患者仍有反复的血栓栓塞发生或危及生命时，可考虑应用类固醇及免疫抑制剂治疗。

英国血液病学会在2000年发布的抗磷脂抗体综合征诊疗指南中建议［13］：对低龄（＜50 岁）卒中患者和无吸烟史、高血压、糖尿病或高脂血症等危险因素的动脉栓塞患者考虑行aPL检测。因此我们对于年轻及无危险因素的患者，应常规进行aPL筛查，特别是反复发作的血栓性疾病。APS的主要治疗是抗凝和对症治疗，及时正规的治疗可改善患者预后。

专家点评　胡文立

抗磷脂综合征（APS）是一组与抗磷脂抗体有关的临床综合征，以复发性动脉或静脉血栓形成、习惯性流产和（或）血小板减少为主要表现，可伴有多系统损害。抗磷脂抗体属于自身抗体家族，包括狼疮抗凝物质和抗心磷脂抗体。APS按病因可分为原发性和继发性，后者可由自身免疫性疾病、肿瘤和感染等引起。下列情况应该考虑APS的诊断：不能解释的动脉或静脉血栓形成;特殊部位的血栓形成;血栓形成发生在50岁以下;复发性血栓形成;出现在妊娠3个月以内的流产2～3次;同一患者发生一个以上的APS表现;难以解释的神经系统表现如偏头痛、癫痫、舞蹈症、横贯性脊髓炎、急性吉兰-巴雷综合征等。有关APS药物治疗的研究多为回顾性分析或非对照性研究，许多前瞻性研究纳入病例数量少。目前的分类治疗推荐如下：①无症状、有动静脉血栓形成或习惯性流产家族史的患者，一些研究推荐使用抗血小板药物，如阿司匹林。②原发性APS出现静脉系统血栓形成的患者，初始治疗为静脉或皮下注射肝素继而应用华法林，或低分子肝素。血栓形成后症状复发的最高风险期发生在6～12周，一些研究推荐在没有其他危险因素情况下，治疗持续至少6个月，另有一些研究提倡终身治疗。③原发性APS出现动脉系统血栓形成或梗死者，许多研究推荐：在没有其他危险因素情况下，可给予抗血小板治疗，是否使用抗凝药物存在争议。但是抗磷脂抗体卒中研究（Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study，APASS）显示对于卒中复发的影响，仅用阿司匹林组与阿司匹林联合华法林组之间差异无统计学意义。④继发性APS出现动脉或静脉血栓形成者，由于潜在的血管炎使得血管内皮细胞存在持续的损害，患者复发性卒中或血栓形成的风险持续存在，推荐应用抗血小板治疗（常常合用阿司匹林、羟氯喹、己酮可可碱）叠加抗凝治疗（常常使用华法林或低分子肝素）。如果患者的狼疮抗凝物阳性和存在其他危险因素（例如，因子Ⅴ Leiden突变、凝血酶原基因突变、亚甲基四氢叶酸酯还原酶基因突变），需要终身抗凝治疗。

参考文献
1．Wilson WA，Gharavi AE，Koike T，et al．International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome：report of an international workshop［J］．Arthritis Rheum，1999，42：1309-1311．

2．Hughes G．Hughes Syndrome：the antiphospholipid syndrome-a clinical overview［J］．Clin Bev Allergy Immunol，2007，32：3-12．

3．Brey RL，Abbott RD，Curb JD，et al．beta（2）-Glycoprotein 1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial infarction：the honolulu heart program［J］．Stroke，2001，32：1707-1716．

4．Ahmed E，Stegmayr B，Trifunovic J，et al．Anticardiolipin antibodies are not an independent risk factor for stroke：an incident case-referent study nested within the MONICA and Vasterbotten cohort project［J］．Stroke，2002，31：1289-1293．

5．Bushnell CD，Goldstein LB．Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic stroke［J］．Stroke，2000，31：3067-3078．

6．Brey RL，Hart RG，Sherman DG，et al．Antiphospholipid antibodies and cerebral ischemic in young people ［J］．Neurology，1990，40：1190-1196．

7．Levine SR，Brey RL，Sawaya KL，et al．Recurrent stroke and thrombo occlusive events in the antiphospholipid syndrome［J］．Ann Neurol，1995，38：119-124．

8．Adair JC．Dementia associated with antiphospholipid antibodies［J］．Rheumatology（Oxford），2006，45： 241-242．

9．Lvanova I，Konova E，Popov I，et al．Role of antiphospholipid antibodies in 147 patients with spontaneous abortions and stillbirths：a retrospective and prospective analysis［J］．Akush Ginekol（Sofiia），2002，41：6-9．

10．Provenzale JM，Spritzer CE，Nelson RC，et al．Disseminated thrombosis in primary antiphospholipid syndrome MR findings［J］．Eur J Radiol，1998，26：244-247．

11．麻海龙，孟令欣，村田和子．抗磷脂抗体综合征的影像学表象及临床意义［J］．黑龙江医药科学，2008，31（6）：50-51．

12．Sanna G，Bertolaccini ML，Cuadrado MJ，et al．Certral nervous system involvement in the antiphospholipid（Hughes）syndrome［J］．Rheumatology，2003，42：200-213．

13．Greaves M，Cohen H，Machin SJ，et al．Guidelines on the investigation and management of the antiphospholipid syndrome［J］．Br J Haematol，2000，109：704-715．

来源：《中国卒中杂志病例精选》
作者：王春雪 张宁
页码：122-126
出版：人民卫生出版社