Ondine’s curse综合征是中枢性睡眠呼吸暂停综合征(central sleep apnea syndrome)的一种特殊类型，主要表现为睡眠状态时出现的二氧化碳潴留、低氧血症及呼吸暂停［1］。该命名来源于德国的一个古老传说，女神Ondine的惩罚会在夜间降临到那些犯了错误的人身上。

该综合征分为先天性和获得性两种类型，先天性Ondine’s curse综合征又称为先天性中枢性低通气综合征(congenital central hypoventilation syndrome，CCHS)，是一种好发于婴儿的遗传性疾病［2］。获得性Ondine’s curse综合征常继发于延髓、脑桥的炎症、外伤、手术、肿瘤、卒中及脱髓鞘性疾病［3］。脑干梗死在临床实践中并不少见，由于该部位梗死多由穿支动脉闭塞所致，所以部分梗死灶局限于脑干的一侧。神经解剖学及动物实验认为呼吸中枢位于脑干的延髓及下部脑桥，当双侧延髓受损时会出现呼吸功能异常，然而临床实践表明，单侧延髓梗死同样会伴发Ondine’s curse综合征［4-6］，导致呼吸衰竭。本文报道单侧延髓梗死伴发Ondine’s curse综合征一例并做相关文献分析。

1　病例简介

患者男，47岁，于2010年4月16日晚(8:00Pm)出现右侧肢体麻木，到我院急诊就诊，当时测血压为130/80mmHg(双侧)，神清，双眼向右侧凝视(先天性)，四肢肌力正常，病理征阴性，颅脑CT未见明显异常。4月17日晨起时发现言语不清、右侧肢体无力，查体:构音障碍、双眼向右凝视，左侧周围性面瘫，右侧肢体肌力4级、右侧偏身痛觉减退，右侧肌张力增高，右侧病理征阳性，考虑为脑梗死。4月18日晚(10:00Pm)出现氧饱和度下降，呼吸困难，转入急诊抢救室给予面罩吸氧等治疗，19日凌晨1:00Am因意识障碍，氧饱和度继续降低，行气管插管呼吸机辅助呼吸治疗后，上述症状缓解，当时查体:神志清楚、构音障碍，左侧眼裂小，左眼外展受限，左侧鼻唇沟浅，右上肢肌力0级，右下肢肌力3级。

4月20日患者生命体征平稳，自主呼吸，转入神经内科重症监护室进一步治疗。21日上午10:30Am睡眠状态下突发血氧饱和度进行性下降，意识障碍，紧急给予呼吸机辅助呼吸，11:00 Pm患者神志转清，血气分析提示酸碱度(pH)7.321，二氧化碳分压(PCO2) 42.2mmHg，氧分压(PO2)54.9mmHg，氧饱和度(SO2)83.1%。4月22日行气管切开，呼吸机辅助呼吸，4月27～29日多次尝试脱机均不成功，表现为脱机后血氧饱和度进行性下降。5 月4日上午成功脱机后于夜间睡眠时(8:30Pm)再次出现呼吸暂停伴血氧饱和度下降，意识丧失，再次给予呼吸机辅助呼吸。5月13日脱机，16日凌晨(2:00Am)氧饱和度下降，意识模糊，呼吸减慢，使用呼吸机治疗后迅速缓解，17日再度脱机。22日夜间出现呼吸困难，pH 7.088，PCO2141mmHg，PO270.8mmHg，给予呼吸机辅助呼吸后缓解，24日脱机。

6月24日下午2:30Pm患者在安静睡眠状态下出现呼吸停止，皮肤发绀，紧急气管插管，呼吸机辅助呼吸，血气分析pH 7.259，PCO2141mmHg，PO254.5mmHg，SO278.1%。呼吸机治疗后症状迅速改善，神志清楚，神经系统症状无变化，28日脱机。7月6日晚10:00Pm出现呼吸困难，血氧饱和度下降，血气分析pH 7.23;PCO2121.1mmHg，PO264.2mmHg，呼吸机辅助呼吸后症状改善。7月8日脱机，10日凌晨5:00Am出现呼吸浅慢，pH 7.179;PCO2 102mmHg，PO254.8mmHg，给予呼吸机辅助呼吸后症状迅速改善。后给予患者佩戴简易呼吸机防止呼吸暂停，由最初的持续应用逐渐过渡到夜间睡眠时应用，吸气末气道正压(inspiratory positive airway pressure，IPAP)最高达16cmH2O，呼气末气道正压(expiratory positive airway pressure，EPAP)最高达6cmH2O，效果好，未再出现类似临床发作。

患者既往有高血压3年，间断服药。先天性左眼外斜伴眼震，抑郁症病史1年，口服抗抑郁药物，无糖尿病、高血脂。

入院后支气管镜、肺功能及肌电图检查未见明显异常。

颅脑 MRI及对比增强磁共振血管成像(contrast-enhanced magnetic resonance angiography，CEMRA)见图5.2-1、图5.2-2)。

图5.2-1颅脑MRI横断面扫描T2像，示左侧延髓腹外侧片状长T2异常信号，累及锥体束、网状结构(箭头)

图5.2-2CEMRA扫描，示右侧椎动脉纤细(箭头)，基底动脉略迂曲，余颅内血管未见明显异常"

2　讨论

本例为单侧延髓梗死的患者，无呼吸系统原发性疾病，主要表现为睡眠中或安静状态下反复出现的呼吸困难，二氧化碳潴留、低氧血症及呼吸暂停，伴或不伴有意识障碍，给予机械通气后临床症状快速改善，神经系统症状无明显改变，上述症状符合Ondine’s curse综合征的表现。

Ondine’s curse综合征是一组导致呼吸功能异常的疾病的共同表现，是中枢性睡眠呼吸暂停的特殊类型。其核心症状表现为自动呼吸功能异常所导致的中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea，CSA)，而控制呼吸功能相对保存完好。中枢性睡眠呼吸暂停是由产生呼吸节律的桥脑、延脑呼吸起搏点的短暂性功能衰竭所导致的一大类疾病。通常将持续时间≥10秒的通气终止定义为中枢性呼吸睡眠暂停。该现象出现时脑干吸气神经元不发放冲动，呼吸肌也无收缩活动。在多导睡眠图上主要表现为口鼻气流及胸腹运动的消失。CSA可以是生理性的，也可以由多种病理因素导致。有人将睡眠时的中枢性呼吸暂停指数(central apnea index，CAI)≥5次/小时定义为异常，但是确诊该病的最低呼吸暂停次数还不明确［3］。中枢性睡眠呼吸暂停的分类部分基于其发病机制，部分基于导致呼吸暂停的疾病。目前可以将中枢性睡眠呼吸暂停分为6大类［7］，分别为:①生理性CSA;②低碳酸型CSA;③高碳酸型CSA;④伴有内分泌疾病的CSA;⑤伴有阻塞性睡眠呼吸暂停的CSA;⑥伴有上气道疾病的CSA。其中，高碳酸型CSA是一组异质性的疾病，通常白天维持在一个较高的CO2水平，或是接近正常值的上限。由肺泡通气方程可知，动脉CO2分压正比于CO2的生成量反比于肺泡通气量。因此当存在全面性低通气时可以导致PaCO2分压增高。

人类的呼吸中枢由控制呼吸和自动呼吸组成，这由从大脑皮层到桥脑、延脑的多种神经结构共同参与［8-10］。在觉醒状态下，控制呼吸系统控制主动的呼吸运动，其控制起源于大脑皮层水平，神经冲动沿皮质脊髓束传导［4，9］。自动呼吸系统主要是对血液中氧气和二氧化碳含量的变化进行自动的调节，启动呼吸运动。控制呼吸中枢由背侧呼吸中枢和腹侧呼吸中枢构成，背侧呼吸中枢是指延髓腹外侧的孤束及孤束核［9，10］，而腹侧中枢包括疑核、迷走神经背核及位于低位脑干和上颈髓的延髓网状结构［9］。当自动呼吸系统受损时，患者在睡眠状态下不能对二氧化碳潴留进行有效的应答，从而出现睡眠呼吸暂停，导致死亡。

获得性Ondine’s curse综合征首先由Severinghavs［11］于1962年报道，此后报道的该综合征都是由双侧延髓病变导致的［3］。1977年Levine等［4］报道了1例左侧延髓被盖梗死导致的Ondine’s curse，但是尸检发现患者双侧延髓均存在胶质增生、巨噬细胞浸润及神经系统退行性改变，这些混杂因素的存在使得完全由延髓单侧病变导致随意呼吸受损的推测画上了一个问号。但是不管怎样，人们开始关注这样一种由卒中导致的罕见的呼吸功能障碍。1990年Bogousslavsky等［5］报道了2例左侧延髓背外侧梗死导致呼吸衰竭的病例，有趣的是虽然都是单侧梗死，但是1例患者表现为完全性呼吸功能障碍，包括自动呼吸和控制呼吸，另1例由于仅表现为自动呼吸受损故被作者称为Ondine’s curse。依据病理结果，作者提出该种类型的呼吸受损是由于脑干网状结构及疑核受损所致，而孤束核受损则会累及控制呼吸。然而，Takehara等［12］认为单侧延髓梗死累及网状结构和疑核，即便是再累及孤束核也只损害随意呼吸运动。单侧延髓梗死为什么会导致控制呼吸障碍?目前，国外文献报道多见梗死累及左侧延髓，因此有人提出了控制呼吸中枢的延髓单侧支配优势这一假说［9］，但是黄如训［13］报道的5例中有4例是右侧梗死。还有人认为网状结构在发出到脊髓的下行纤维前首先交叉到对侧，因此单侧延髓梗死实际上同样是损害了双侧的控制呼吸系统下行纤维［14］，但这一推测仅在猫的动物实验中获得了证实［15，16］。

目前文献报道的由单侧延髓梗死导致的Ondine’s curse综合征都是累及延髓被盖区，类似于Wallenberg综合征受累的区域，但是本例的特别之处在于，梗死部位同时累及延髓腹外侧及网状结构。由此，我们推测无论何种位置的病灶、也无论什么性质的病灶，只要累及延髓网状结构就有可能导致Ondine’s curse综合征。另一方面，该患者在病程的后期才表现出典型的Ondine’s curse，即单纯的自动呼吸受损。起病初期还存在一些控制呼吸功能受损的表现，例如在清醒状态下进行性氧饱和度下降导致的脱机失败，推测可能与以下3个方面有关:①由于累及一侧锥体束，导致患者出现急性期的膈肌功能失调;②较长时间使用呼吸机导致的呼吸肌疲劳，不能适应自主呼吸;③心理因素，患者既往有抑郁症病史，长期服用抗抑郁药，多次的呼吸衰竭对患者的心理造成了严重影响，患者曾表现出悲观情绪及对脱离呼吸机的严重恐惧感。上述因素都有可能是导致患者早期呼吸异常的原因。

Ondine’s curse综合征的死亡率很高，患者往往一般情况良好，不能引起医生或家属的足够重视。仅仅因为一次没有充分监测的睡眠就有可能猝死，日本学者曾报道1例单侧延髓梗死的Ondine’s curse患者，在没有气管插管和机械通气的情况下，起病24小时内就迅速死亡［6］。怎样处理才能最大限度地挽救患者的生命呢?目前，对于继发性Ondine’s curse综合征尚没有确定的诊疗标准，如果参照原发性Ondine’s curse综合征进行治疗，则关键是监测及改善睡眠时的通气障碍［17］。应用低氧或窒息报警可以及时发现患者呼吸的异常变化。目前还没有能够有效刺激呼吸中枢改善患者通气的药物，对于确诊的Ondine’s curse综合征需要考虑使用多种机械通气技术进行呼吸支持［17，18］，包括在家庭中使用的便携式正压通气(positive pressure ventilation，PPV)、负压通气(negative pressure ventilation，NPV)和双水平气道正压通气(bi-level airway pressure ventilation，BiPAP)，上述的各种通气方法各有利弊，需要依据患者的具体情况进行选择。对于部分患者可以考虑置入膈肌起搏器(diaphragmatic pacemaker，DP)［17，19］。膈肌起搏是一种很好的通气支持技术，该技术可以显著提高患者的生活质量，成人安装DP后可以工作长达30年之久而无膈肌和膈神经病变［20］。还有报道称使用DP的患者能够顺利度过孕产期［21］。

总之，对于任何累及桥脑、延脑，尤其是单侧病变的患者，医生都应给予高度重视，并采取敏感的监测手段和适当的治疗措施帮助患者逃过Ondine的诅咒。

专家点评　刘丽萍

在临床上经历单侧延髓外侧病变(以血管病为主)合并有呼吸异常的患者这不是第一次。当完成了所有的辅助检查并确认正常，排除了所有其他导致呼吸衰竭的可能病因之后，便告知家属是中枢性的原因，其中也有因此突然猝死的。

对该例患者比较详细的认识得益于阅读Caplan’s stroke-A Clinical Approach这本书，其中在第7章描述后循环大血管病变中，指出椎动脉颅内段(intracranial vertebral artery，ICVA)的狭窄或闭塞常常导致一侧延髓的缺血，而常见受累的血管部位是它的近中段，动脉粥样硬化是常见的病因。支配一侧延髓的穿支来自ICVA中远段2/3血管，穿过延髓外侧的延髓窝供应延髓背外侧，而来自小脑后下动脉(posterior inferior cerebellar artery，PICA)内侧支只支配背外侧的一小部分。

一侧延髓外侧病变可累及以下的解剖结构，并同时引起临床相应的症状体征:三叉神经脊束和脊束核、前庭神经核及其联系纤维、脊髓丘脑束、小脑绳状体(小脑下脚)、自主神经系统核团及传导束、疑核、呼吸控制异常等。

在同一章节中，Dr.Caplan重点提出了一侧延髓外侧梗死的患者通常预后良好，但有以下3种情况预后不良:①当ICVA同时合并双侧的PICA病变和累及延髓外侧穿支时，梗死灶较大，后颅窝压力升高，可导致死亡;②部分延髓外侧部梗死的患者会迅速死亡，确切原因不清楚，最可能是迷走神经张力增加(迷走神经背核受累引起)或自主呼吸中枢受累，这种情况与本例患者相符;③部分单侧延髓外侧病变的患者双侧ICVA均有闭塞性病变，自主呼吸调控能力丧失。

所以，当遇到这样的患者时，通常完成MRI、MRA和TCD等辅助检查，对血管进行无创性的评价，同时在患病早期即行呼吸监测，是保证患者平安过渡的关键。

在该例患者的整个诊治过程中，我们一直在和 Dr.Caplan进行讨论，他除了介绍Ondine’s curse综合征的来龙去脉，同时还不断提供目前有关的报道及相应的诊断治疗方法。但当我们问到他是否可用些多巴胺类药物时，他回答说“不知道，你可以试”。让我想起这是他经常说的一句话，如此资深的学者，国际著名的专家仍然在秉承着学无止境、勤奋钻研的作风，真的是留给我们更多的深思。

参考文献

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来源：《中国卒中杂志病例精选》
作者：王春雪 张宁
页码：198-202
出版：人民卫生出版社