71岁男性，因右侧肢体无力就诊。头颅CT检查左侧基底节区可见一类圆形高密度影。活检报告显示为炎症，给予抗炎、激素治疗后，病变消失无复发。2年半后复查，头颅MRI发现右侧大脑颞叶皮质内一团块状长T1、长T2信号影。无明显主诉，给予激素治疗后，病灶明显缩小，患者出院。3个月后因头部胀痛再次入院。给予激素治疗后病情好转，再次出院。

为明确病变性质再次入院，进行开颅右颞占位性病变切除术，术后病理最终确诊。该病究竟为何病，需经3次脑活检才确诊？

临床资料

患者男性，71岁。因“左侧基底节区占位术后3年，反复头痛、呕吐及右颞叶发现病灶7个月”于2007年9月住中国人民解放军海军总医院神经外科。

患者2004年8月下旬出现右侧肢体无力，语言有时词不达意，近事遗忘，于2004年8月31日山西某医院行头颅CT检查（图2.3‐1），左侧基底节区可见一类圆形高密度影，直径约3cm，周围水肿明显，增强扫描可见病灶明显强化，境界清楚，左侧侧脑室受压，中线向右侧移位。后用激素治疗，2004年9月6日行MRI检查发现左侧基底节区病变较CT有缩小，呈长T1、长T2信号，周围水肿，有明显占位效应，注射GD‐DTPA后病灶均匀强化（图2.3‐2）。予甘露醇及地塞米松治疗后，症状改善。后就诊于我院，行立体定向左基底节区占位活检术，术中MRI增强发现病变略缩小，病理报告为胶质细胞增生，血管周围淋巴细胞浸润，考虑炎症，于靶点注射40mg头孢尼西钠，地塞米松0.5mg。术后继续给予脱水降颅压、抗炎、激素等治疗，患者病情稳定，术后3周复查MRI提示左基底节区病灶较前明显缩小，水肿较前明显缩小。后多次复查头颅MRI均提示病变消失无复发（图2.3‐3）。患者于2007年2月5

图2﹒3‐1 2004年8月31日的头颅CT平扫及增强影像可见左基底圆形混杂信号病灶并有强化，周边大片水肿

图2﹒3‐2 2004年MRI

T1＋C左基底节区病灶均匀强化伴周围水肿

图2﹒3‐3 2006年MRIT2相左基底节区病灶术后改变

日复查头颅MRI，发现右侧大脑颞叶皮质内一团块状长T1、长T2信号影，周围可见大片状水肿影，注射造影剂后病灶呈显著异常强化，轮廓不整（图2.3‐4、图2.3‐5）。当时患者无头痛、头晕、记忆力下降、癫痫发作及肢体活动障碍等不适主诉。给予脱水降颅压、抗炎等治疗。后因患者拒绝外科病灶切除手术，给予地塞米松20mg／d治疗。2007年3月15日复查头颅MRI提示与2月5日片比较右颞叶内病灶明显缩小，3月28日MRI提示与3月15日片比较右侧颞叶内病灶周围水肿区明显缩小（图2.3‐6）。遂于4月5日出院。患者于2007年5月27日感冒后出现头部胀痛，以右侧额颞部为著，伴恶心、呕吐胃内容物，非喷射状，无视物模糊及肢体活动障碍。查头颅MRI发现右颞叶内病灶较前增大，周围大片水肿（图2.3‐7、图2.3‐8），再次收住于山西某医院给予脱水降颅压，激素治疗。于2007年6月18日头痛好转，MRI提示右颞内病灶较5月28日缩小出院。为明确病变性质至我院，于2007年6月29日行立体定向右颞叶内占位病变活检术。病理报告：脑组织白质结构，表现为水肿、疏松，部分区域海绵状变性，可见伴有星形细胞的反应性增生，小血管壁均质变，脑血管炎可能性大，未见血管壁淀粉样蛋白的沉积。术后口服泼尼松治疗。患者仍自觉间断轻微头痛，右额颞部为著，无恶心呕吐、视物模糊，1周来无诱因出现浑身疲乏无力，左侧肢体无力，活动不灵，行走困难，说话词不达意，难以理解，近事遗忘为主要症状，就诊于山西某医院并于2007年7月27日再次入住该院神经内科。入院后予脱水降颅压，继续口服激素治疗。患者于2007年8月15日突然出现头痛加重，伴呕吐，反应迟钝，小便失禁。查体：神清，语利，反应迟钝，双眼球结膜轻度水肿，左眼颞侧视乳头边缘欠清，左侧肢体肌力4级，左侧Babinski征（＋）。查头颅MRI发现右侧颞叶内病灶较前明显增大，周围脑组织可见大片状水肿区，中线结构左移，右侧脑室及中脑受压变形（图2.3‐9）。再次来我院诊治，于2007年8月23日收住神经外科，并于2007年9月11日行开颅右颞占位性病变切除术。

图2﹒3‐4 2007年2月MRI

T2相右颞长T2信号

图2﹒3‐5 2007年2月MRI

T1＋C右颞病灶强化伴周围水肿

图2﹒3‐6 2007年3月MRI

T2相右颞病灶缩小

图2﹒3‐7 2007年5月MRI

T2相右颞病灶扩大伴周围水肿

图2﹒3‐8 2007年5月MRI

T1＋C右颞病灶强化伴周围水肿

图2﹒3‐9 2007年8月MRI

右颞病灶明显增大伴大片水肿，右侧脑室及中脑受压

既往史：平素体健，否认肝炎、结核等慢性病史，无外伤及手术史，无高血压、心脏病、糖尿病等病史，无药物过敏史。

神经系统查体：一般情况可，神志清楚，言语流利。计算力稍差，100－7＝93，93－7＝86。左侧轻面瘫，左侧鼻唇沟变浅，伸舌左偏。双眼侧视时可见持续的细小的水平性眼球震颤，四肢肌力5级，双上肢腱反射（＋＋），双下肢腱反射（＋），两点辨别觉略差，左侧肢体共济试验略笨拙。其余神经系统体征均为阴性。

辅助检查：2007年2月腰穿压力120mmH2O，脑脊液蛋白：2.39g／L，糖和氯化物正常，（以后因患者拒绝未能复查）。乳酸脱氢酶：348.9IU／L（正常值：114～240IU／L）。血常规、血沉、血糖、肾功能、电解质、凝血系列正常。B超：肝、胆、胰、脾、双肾未见明显异常。胸部CT增强扫描：左下肺炎症，双肺尖少量陈旧结核病变。

术前讨论

病例特点：①老年男性，隐袭起病。②主因头痛入院。主要体征为计算力稍差，水平眼震，右侧唇沟略浅，两点辨别觉略差，左侧肢体共济试验略笨拙。后反应迟钝，左眼颞侧视乳头边缘欠清，左侧肢体肌力4－级，左侧Babinski征（＋）。患者计算力稍差，结合头颅MRI定位于右侧颞叶。双眼可见水平性眼震，左侧肢体共济略笨拙，提示左侧小脑受损可能。头痛提示高颅压。③头颅MRI提示右颞叶团块状病灶，有显著强化。定位于右侧颞叶明确。定性诊断：脑肿瘤，以原发性中枢神经系统淋巴瘤可能性大，此病多出现在40～60岁患者中，呈慢性或亚急性发病，病灶呈多中心生长，多位于大脑深部，如胼胝体、丘脑、基底节、脑干等中线结构，影像学表现为多灶性，CT平扫多表现为稍高密度或等密度病灶，MRI表现为长T1、长T2信号，水肿不明显，可有增强效应。激素治疗可有戏剧性变化。至2007年8月短期内出现病情突然加重，表现为反应迟钝、小便失禁、左侧肢体无力。头颅MRI多次提示右颞内单发病灶，增强扫描可见病灶显著强化，周围伴水肿。病程中激素治疗效果明显，尤其是左侧基底节病灶好转明显，但右颞病灶在激素缓慢减量的过程中出现病灶增大，重新加大激素剂量仍然可以改善症状并使病灶缩小，随着病情的发展激素疗效逐渐减弱。综上应考虑本病。患者不支持处在于起病时病灶单一，既往活检提示炎症和血管炎，但可能与术前应用激素有关。鉴别诊断：①多发性硬化：脱髓鞘病变，多表现为白质低密度区。本病例进展较快，病变侵犯灰质团块，少量激素治疗后影像变化大，故不支持。②中枢神经系统（CNS）血管内淋巴瘤病：主要包括4个临床亚型：A﹒亚急性脑病；B﹒多灶性脑血管病；C﹒脊髓炎和神经根病；D﹒周围神经和脑神经病。上述4型可重叠出现，其中亚急性脑病最常见，可进行性出现智能减退或精神错乱，也可有颅内多发梗死或小片状出血灶，如多组脑神经损害可产生多种临床表现。该患者不支持点为无神经系统广泛病变，也无皮肤淋巴结等颅外病变，脑病表现不典型，脑脊液检查淋巴细胞不高，既往两次活检不支持。

病理结果

该病理术中报告为胶质瘤3级，而术后右颞病灶切除标本病理诊断结果：右颞非霍奇金淋巴瘤，高度恶性弥漫性大B细胞淋巴瘤（图2.3‐10）。免疫组化标记：LCA（＋＋＋）（图2.3‐11），CD20（＋＋）（图2.3‐12），CD79A（＋），CD30（＋），Ki‐67标记指数＞70%，P53（±），GFAP（－），Syn（－），NF（－），CD34（－），EMA（－），S100（－）。

图2﹒3‐10 右颞病灶切除标本病理HE×200

肿瘤细胞弥漫分布，大小略不等，胞浆中等量，核深染，可见核分裂

讨论

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是发生于中枢神经系统内的一种少见的结外非霍奇金淋巴瘤，约占颅内恶性肿瘤的1%～3%，发病率为0.46／（10万•年）［1］。多发生在45～70岁的人群，平均发病年龄为60岁，男性发病率略高。在过去的30年中发病人数有明显增加的趋势［2］，已引起了全世界范围内神经病学工作者的广泛关注。PCNSL恶性度高，预后差。其临床表现缺乏特异性，容易被误诊为转移瘤、胶质瘤、脱髓鞘病及脑血管病等。

图2﹒3‐11 LCA×200弥漫阳性

图2﹒3‐12 CD20×200弥漫阳性

PCNSL可发生于两类不同的人群：免疫缺陷者和免疫系统正常者。前者包括艾滋病患者、接受器官移植者以及患先天性免疫缺陷病的患者。该人群PCNSL的发生和EB病毒感染有关，病毒感染后引起B淋巴细胞在不受免疫监视的情况下过度增殖，形成肿瘤［3］。免疫功能正常的人群发生PCNSL的机制还不清楚，研究表明遗传因素可能具有一定的作用。生理状态下中枢神经系统为免疫特免区，不存在B淋巴细胞，那么淋巴瘤是如何在神经系统内形成的呢？据推测PCNSL可能是全身性结外淋巴瘤细胞向神经系统转移的结果，颅外的瘤细胞被机体免疫细胞发现并清除，这些淋巴瘤细胞表面可能表达中枢神经系统特异性的“归巢受体”［4］，因此肿瘤仅局限于脑组织内。另外瘤细胞在脑内的迁移和其表面表达黏附分子与血管内皮细胞间的相互作用有关，可以解释瘤细胞沿血管周围浸润的特点。组织学研究表明绝大多数PCNSL为弥漫性大B淋巴细胞性淋巴瘤，细胞分化程度较高且以单克隆增殖为主，非滤泡样生长，周围可见巨噬细胞浸润及胶质细胞反应性增生。

PCNSL的临床表现由于病变的位置不同，而出现相应的神经功能缺损症状。病灶常出现在胼胝体和额叶的深部，患者表现为进行性认知、行为异常和人格改变。其他临床症状包括颅内压增高，表现为头痛、呕吐、视乳头水肿，一部分出现脑积水。PCNSL病灶很少出现在皮质，因此癫痫发作少见。一些患者表现急性肢体无力，感觉障碍或失语，需要和脑血管病相鉴别。总之，PCNSL的临床症状缺乏特异性，病情可能在短期内随着颅内病灶的增大而加重。磁共振扫描多表现幕上的单发病灶，位于脑实质深部、脑室旁、基底节及胼胝体，T1像为低信号，T2像为等信号或高信号，周围常伴有水肿。钆增强的磁共振增强扫描常提示病灶的明显强化，仅有12%的患者不出现增强效应。单发病灶常需要与胶质瘤及转移瘤进行鉴别，胶质瘤可以发生在皮质，与周围组织边界不清，占位效应明显，钙化灶可见于少突胶质细胞瘤及低级星形胶质细胞瘤。转移瘤的患者多有恶性肿瘤病史，位于灰白质交界，为多发病灶，有占位效应［6］。位于脑表面的淋巴瘤则需要和脑膜瘤相鉴别。弥漫性白质浸润性病灶需要和多发性硬化及其他的白质脑病相鉴别。弥漫性脑膜浸润者则需要和脑膜癌病相鉴别。

本例患者临床表现缺乏特异性，反复表现头痛，提示高颅压。在2007年8月病灶明显增大，占位效应明显，而出现了意识水平的改变及神经功能缺损症状。该例患者两次行立体定向脑组织活检提示炎性改变，实属罕见，原因可能和以下因素有关：一是取材范围小，所取得的部位为周围炎性组织或中心坏死组织。因此我们考虑对于高度怀疑中枢神经系统淋巴瘤的患者，特别是病变部位不在功能区的患者，如果立体定向不能提示淋巴瘤，必要时则行脑组织切除术，取得较大范围的病变组织进行病理检查，以明确诊断。二是患者术前曾经使用激素，激素在短期内引起病变的缩小，可能影响了活检检查结果。

临床上对于高度怀疑PCNSL的患者首先行影像学检查，包括头颅MRI及头颅MRI钆增强扫描，并对脑部病变范围及全身情况进行综合评价。最终的明确诊断有赖于立体定向脑组织活检及病理学诊断。行腰椎穿刺术了解颅内压水平及脑脊液蛋白含量。对于怀疑脑膜受累者，需行脑脊液细胞学检查。值得注意的是反复脑脊液细胞学检查可以提高敏感性，尸检发现脑膜受累PCNSL的患者脑脊液细胞学检查发现淋巴瘤细胞的几率不足45%，而复查后阳性率可提高至80%［7］。另外全身性检查还包括肿瘤标志物检测，如：乳酸脱氢酶、β葡萄糖苷酶、β2微球蛋白。HIV相关的血液学检查，以确定是否为艾滋病相关性PCNSL。胸腔、腹腔、盆腔CT扫描甚至全身PET扫描，以了解是否合并全身性非霍奇金淋巴瘤。对怀疑有眼球受累的患者应行全面的眼科学检查。

糖皮质激素治疗PCNSL会引起病灶迅速缩小，其作用机制主要是通过细胞毒作用导致淋巴瘤细胞凋亡，而不是减轻病灶周围的水肿［8］。但是绝大多数患者在经历短暂的缓解期后会出现病灶复发。原则上对临床高度怀疑而未被确诊的PCNSL患者应避免使用激素，因为激素造成病灶缩小甚至消失将影响脑组织活检的结果，而延误诊断。PCNSL同样也对放射治疗敏感。因为PCNSL颅内实际病灶的范围常常大于影像学所提示的病变大小［9］，所以多采用全脑放疗的方法。目前放疗理想的照射剂量为40～50Gy，小于40Gy者预后较差，生存期短；大于50Gy者则容易出现严重的神经系统毒性反应。目前研究认为化疗联合放疗的疗效优于单纯放疗，多倾向于采取先大剂量甲氨蝶呤化疗之后进行放疗的方法，该方案5年生存率为25%～40%，而单纯放疗者5年的生存率为3%～24%［10］。也有一些学者倾向于选择单纯化疗的方法，包括大剂量甲氨蝶呤（1～8mg／m2）单独治疗和以大剂量甲氨蝶呤为主的联合化疗，化疗的有效率为85%～100%，首次完全缓解率＞75%［11］，上述方案在近来的许多临床试验中取得了良好的疗效。一般来说，静脉输注甲氨蝶呤要大于2～3个小时，以便于药物充分通过血‐脑屏障，给药方法为1次／周或1次／2周。大剂量甲氨蝶呤对肾功能正常的患者具有较高的耐受性，用药期间应嘱患者多饮水、使尿液碱化，并口服叶酸。一项前瞻性研究表明，大剂量甲氨蝶呤单独化疗的有效率为52%～100%，2年生存率为61%～63%；以大剂量甲氨蝶呤为主的联合化疗有效率为65%～100%，2年生存率为65%～78%［12］。另外新的化疗药物的疗效正在评价中，包括替莫唑胺、利妥昔单抗及托泊替康，利妥昔单抗是一种针对B细胞特异性抗原CD20的单克隆抗体，目前被认为有很好的临床应用前景。目前大剂量的化疗联合自体干细胞移植也取得了令人鼓舞的效果。

PCNSL是一种高度恶性的颅内肿瘤，预后差。若不及时治疗，临床进展迅速，死亡率高。目前认为有5项因素和预后有关：年龄偏大，身体状态差，血清乳酸脱氢酶含量高，脑脊液蛋白含量高，病灶位于深部脑组织提示预后差。国际结外淋巴瘤研究组织建议以此将患者分为3个危险等级。具有1个以下的危险因素者为低危组，其2年的生存率为80%±8%；具有2～3个危险因素者为中危组，2年生存率为48%±7%；具有4～5个危险因素者为高危组，2年的生存率为15%±7%［13］。另一项研究表明来源于生发中心B淋巴细胞PCNSL预后较好［14］。总之，正确的评估预后有助于权衡药物的疗效及毒副作用，制订更为合理的治疗方案。

总之，像本例患者经过3年时间第三次脑活检才证实为淋巴瘤实在罕见，而且，复发后原来左基底节的病灶并无复发与变大，而是在对侧出现新病灶，原因实在难以解释。值得进一步做工作来探讨其发生及发展的过程及机制。

参考文献

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来源：《神经科少见病例》
作者：张微微 戚晓昆
页码：92-103
出版：人民卫生出版社