癌性脑膜病常由于血液系统恶性肿瘤或腺癌弥漫性浸润软脑脊髓、神经鞘或脑实质，引起颅内压增高及局灶性神经损害。这一疾病的特点是什么？确诊需要进行哪些检查？作者通过3例典型病例一一为大家解答。

临床资料

病例1 男性，52岁，干部，内蒙古籍。因头痛3个月于2008年1月25日入院。2007年10月20日前后，患者不明原因出现阵发性头部胀痛，枕部为主。12月中旬头痛波及颈部，呈持续性，伴喷射性呕吐。2008年1月头痛进一步加重，出现发作性意识不清伴四肢抽搐，到当地医院住院治疗。胸片、胃镜、全消化道造影、头颅CT和MRI检查均未见异常。腰穿发现脑脊液压力高，白细胞18×106／L，红细胞0×106／L，蛋白1.23g／L，糖2.23mmol／L，氯化物103mmol／L。按结核性脑炎给予四联抗结核及抗癫痫治疗2周，无效，肢体抽搐发作频繁，伴小便失禁。入院前1周嗜睡。病程中有乏力及盗汗，无明显发热、咳嗽或腹泻。2005年因“胃腺细胞癌”做胃大部切除术，术后恢复良好，无消化道症状。

入院查体：体温37.0℃，脉搏78次／分，呼吸18次／分，血压150／70mmHg；浅表淋巴结、心、肺、腹部未见异常。神经系统查体示：间断嗜睡，精神萎靡，言语流利；视野及眼底正常，瞳孔右侧2.5mm，左侧2.0mm，光反射正常；右眼外展轻度受限，余脑神经正常；四肢肌容积、肌力、肌张力正常，肌腱反射对称性减低，浅、深感觉无缺失，病理反射未引出；颈强直，Brudzinski征、Kernig征（＋），留置导尿管。

入院后辅助检查：①血细胞计数、血液生化检查正常；抗结核抗体、HIV抗体和梅毒抗体（－）；心电图、胸片正常；心脏、消化道及泌尿系统超声正常；脑电图轻度异常（各导联慢波稍多）。②头颅MRI（图2.6‐1）示双侧小脑半球、底节区、脑室旁、胼胝体压部、半卵圆中心及顶叶点片状DWI（弥散加权成像）高、T1低、T2高信号；各脑室明显扩大，双侧侧脑室周围渗出样改变；注射钆后，T1冠状位液体抑制反转恢复（FLAIR）可见小脑幕、环池周围、大脑表面弥漫线状强化伴小结节样沉积。颅脑磁共振动脉血管成像（MRA）和静脉血管成像（MRV）未见异常。③腰穿（2008年1月28日）示脑脊液无色透明，初压＞400mmH2O，白细胞9×106／L、红细胞0×106／L，蛋白0.64g／L，糖1.7mmol／L、氯化物106mmol／L；细胞涂片（北京协和医院）可见异形细胞。血与脑脊液结核菌（解放军第309医院）、TORCH（北京协和医院）检测阴性。

图2﹒6‐1病例1MRI成像

A﹒矢状位成像；B﹒轴位；白色箭头示条状异常增强信号；黑色箭头示脑室旁渗出性改变

入院后为缓解高颅压，腰穿当日行右侧脑室额角外引流，引流脑脊液细胞学检查（北京协和医院）见印戒细胞，癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、细胞角蛋白抗原（CK20）、上皮细胞膜抗原（EMA）（＋）。由于患者不同意脑室内化疗，继续甘露醇控制脑水肿以及一般支持治疗。

2008年2月1日放弃诊疗出院，于2月4日因呼吸突然停止死亡。

病例2 男性，71岁，农民，内蒙古籍。因复视、右上睑下垂2个月于2007年4月17日入院。2007年2月，患者出现复视，右上睑下垂，伴头晕及双耳鸣，未予注意。1个月后逐渐出现头痛、食欲减退，体重减轻约20kg。外院头颅MRI（2007年4月11日）发现左侧丘脑、基底节区点状长T1、长T2信号，边界清晰；头颅MRA未见异常；面神经肌电图示右面神经波幅降低，并按“腔隙性梗死”治疗，静脉输注“疏血通注射液”等药物后头晕减轻，复视仍存在。既往无高血压、糖尿病、心脏病、结核病史。吸烟50余年，不饮酒。

入院查体：体温36.5℃，脉搏70次／分，呼吸20次／分，血压130／90mmHg；发育正常，明显消瘦；浅表淋巴结、心肺腹部未见异常。神经系统查体示：神清语利，嗅觉、视野、视力、眼底未见异常；右上睑下垂，双眼外斜视，内收、上、下活动均受限。瞳孔等圆，右侧4mm，直接‐间接对光反射（－），左侧2.5mm，对光反射迟钝；右鼻唇沟浅，右眼可见旋转性震颤，伸舌右偏；四肢肌张力、肌力、共济运动正常，未见不自主运动；感觉无缺失，双侧腹壁反射、提睾反射、肛门反射未引出，四肢腱反射对称减弱，病理反射未引出。颈强直2横指，Brudzinski征及Kernig征（＋）。

入院后辅助检查：①血、尿、大便常规、红细胞沉降率正常。血总蛋白55.1g／L，血钾3.31mmol／L、血低密度脂蛋白胆固醇1.27mmol／L，肝酶、肾功能、血糖、心肌酶、凝血象正常，HIV抗体及梅毒抗体（－）。心电图正常。心脏超声提示心包少量积液。泌尿及消化系统超声未见异常。颈动脉超声提示双侧颈动脉硬化伴斑块形成。②胸片示右肺门增大伴右中上肺阻塞。胸部CT示右肺门区软组织结块影，密度不均，内有钙化，边缘呈分叶状，右肺上叶支气管闭塞，右肺中叶支气管狭窄，右中上肺见粟粒样及小斑片状模糊影。③头颅增强MRI示脑实质内多发小点状强化，沿脑沟、裂、池及脑表面有明显强化的血管条状影。④腰穿（2007年4月18日）：脑脊液淡黄色，初压95mmH2O，白细胞10×106／L、红细胞4×106／L，蛋白0.68g／L，糖2.79mmol／L、氯化物108.6mmol／L，未查见隐球菌及抗酸杆菌，细胞学检查可见异形细胞，CEA、CA25、糖类抗原15‐3（CA15‐3）、铁蛋白（Fer）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）及细胞角蛋白19片段（YFRA21‐1）（＋），符合小圆细胞型恶性肿瘤。

住院期间给予静脉补钾及静脉营养支持，患者拒绝接受肿瘤放射或化学治疗。

2007月4月27日放弃诊疗出院，6月4日因呼吸衰竭死亡。

病例3 男性，46岁，农民，河北籍。因复视3个月，左髋部疼痛2个月，饮水呛咳、尿潴留1周于2007年1月5日入院。2006年10月，患者无诱因出现视物成双，向左视明显。同年11月出现左髋部疼痛，解大便时加重，活动受限，未诊治。入院前1周出现饮水呛咳、尿潴留，伴咳嗽、发热。外院给予青霉素、地塞米松等治疗无效。2006年3月有行鼻息肉切除术史，无高血压、糖尿病史。

入院查体：体温38.3℃，脉搏90次／分，呼吸24次／分，血压180／120mmHg。皮肤、浅表淋巴结正常。双肺散在干湿啰音。心脏及腹部未见异常。神经系统查体示：神清语利，精神及智力正常；左眼外展受限、复视；悬雍垂偏右，咽反射减弱，伸舌左偏；左下肢肌萎缩，肌力3级，其余肢体肌容积、肌张力及肌力正常；鞍区痛觉减退，触觉保留；左侧髂前上棘以下振动觉及针刺痛觉消失；双侧腹壁反射、肛门反射及提睾反射迟钝，四肢腱反射（＋）；左侧Babinski征（＋），Kernig征、Brudzinski征（－），颈部轻度抵抗，留置导尿管。

入院后辅助检查：①血常规白细胞12.7×109／L，C反应蛋白115mg／L，红细胞沉降率47mm／h。尿、大便常规、血液生化检查未见异常。心电图、心脏及消化系统超声正常。泌尿系统超声示前列腺肥大伴结节。胸片见双下肺浸润性病变。肌电图示双下肢H反射未引出，左下肢F波出现率低。②胸椎MRI示胸9椎体椎弓根异常信号；胸3、6、8椎体水平脊髓内异常信号。③胸部CT示双肺见多发小结节影，边缘模糊影，右中肺有一薄壁空洞，边缘模糊，内见小结节，周围有片状模糊，纵隔淋巴结肿大。④头颅增强MRI示小脑下蚓部、右额软膜及硬膜异常强化影。⑤脑脊液（2007年1月9日）检查示无色透明，初压150mmH2O，白细胞14×106／L，红细胞9×106／L，蛋白0.7g／L，糖0.71mmol／L，氯化物115.2mmol／L。细胞学检查可见散在异形大圆细胞，CK（＋），CEA（＋）提示转移性腺癌。

住院期间给予胃肠道营养支持、卡托普利控制血压、头孢唑林抗肺部感染、可待因控制疼痛等治疗。

2007年1月17日患者放弃进一步检查治疗出院，于2月1日因呼吸衰竭死亡。

讨论

脑脊膜覆盖脑和脊髓的表面，分为内层的软脑脊膜和外层的硬脑脊膜。癌性脑膜病（meningeal carcinomatosis，MC）指来自其他器官的转移癌细胞弥漫性浸润软脑脊膜，引起软脑脊膜无菌性炎性反应，因此也称软脑脊膜癌病（leptomeningeal carcino matosis）、癌性脑脊膜炎（carcinomatous meningitis），由瑞士病理学家Eberth于1870年首次描述。

癌症患者MC的总发病率为5%～8%，多见于血液系统恶性肿瘤。白血病、非霍奇金淋巴瘤MC发生率分别为40%和15%。实体肿瘤以腺癌为主，转移至脑膜的发生率约为10%，其中乳腺癌占40%，肺癌25%，黑色素瘤10%，胃肠道癌症10%［1］。随着癌症患者生存期的延长、癌细胞向中枢神经系统扩散的机会增多；神经影像诊断技术的进展使MC的诊断率逐渐增加。

病理机制：中枢神经系统的原发肿瘤往往直接扩散到脑膜或脑实质，而非中枢神经系统的肿瘤常常由于原发部位的癌细胞分化低、原发器官弥漫受累、有腹膜或胸膜转移而侵犯中枢神经系统。癌细胞可以通过蛛网膜血管、椎静脉丛、淋巴系统、椎骨或椎旁转移，也可沿周围神经、神经髓鞘或医源性途径传播到蛛网膜下腔。

癌细胞在靠近脑室的室管膜下区或在脉络丛形成沉积，进而扩散到软脑脊膜。癌细胞在软脑脊膜血管和蛛网膜颗粒内生长或形成瘤栓，阻塞导水管、四脑室或阻碍脑脊液重吸收，引起高颅压或脑积水。侵入神经鞘或脑实质的癌细胞，破坏轴索、髓鞘、皮质或皮质下结构、神经核团或血管，引起局灶性神经损害、癫痫发作或脑卒中［2］。

临床表现：患者通常有其他部位的恶性肿瘤。神经系统临床表现取决于损伤部位（脑、脑神经、脊神经根等）。常见症状包括脑神经瘫痪（75%）、头痛（66%）、皮质功能紊乱（66%）、脊神经病变（60%）、精神症状（45%）、肢体无力（44%）、脑膜刺激征（21%）［2］。脑神经瘫痪以第3、4、5、7对脑神经最多见。

本研究中病例1以孤立头痛为主要临床表现，颈部强直，伴癫痫发作，提示患者的脑膜、脑实质都有病变；四肢腱反射（＋）、尿潴留提示脊髓神经根、圆锥受累；脑室系统明显扩大，颅内压显著升高，说明脑脊液重吸收障碍。病例2以多脑神经损害为首发临床表现，第3、4、5、7、12对脑神经麻痹造成眼球运动障碍、瞳孔异常、右侧面肌及舌肌瘫痪，结合脑膜刺激征，四肢腱反射（＋），腹壁、提睾、肛门反射（－），可以推测脑脊膜存在广泛病变。病例3首发临床表现为左展神经麻痹，进而出现下肢根性刺激痛、后组脑神经症状、尿潴留、感觉平面、肌腱反射（＋）、肛门反射及提睾反射减弱，提示脑脊膜、脊髓实质广泛病变。

诊断依据：①身体其他部位的恶性肿瘤病史。本研究中3个病例的共同特点是都有非神经系统的原发肿瘤：病例1为胃癌病史，病例2及病例3发病同期均查明患有肺部肿瘤。②钆增强MRI检查：此检查是诊断MC的重要指标，其诊断敏感性和特异性约70%，主要表现为脑膜弥漫性强化伴小结节样沉积，常沿脑膜分布，可同时累及脑实质或脊髓［3］。本研究中3例患者的头颅增强MRI的改变均完全符合。③脑脊液检查：脑脊液压力可正常或增高，细胞数可正常或轻度增高。MC的脑脊液变化特点是蛋白增高、糖及氯化物降低，而临床无明显中枢神经系统感染证据。糖降低的原因是中枢神经系统中的癌细胞代谢旺盛促使糖酵解增多。本研究中3个病例的脑脊液改变均有这个特点。④脑脊液的细胞学检查见癌细胞。该项检查诊断MC的敏感性为50%，而3次重复检测敏感性达90%［4］。⑤肿瘤标志检测提示癌细胞起源。一种癌细胞可以产生几种不同的肿瘤标志物，因此多种肿瘤标志物联合检测有利于确定肿瘤细胞的性质以及排除脑脊液细胞学假阴性的可能［5］。本研究中，病例1脑脊液细胞学免疫组化检测发现CEA、CA199、CK20及EMA均呈阳性，提示癌细胞起源于消化道恶性肿瘤（腺癌）；病例2的CEA、CA25、CA15‐3、Fer、SCC及YFRA21‐1（＋），支持神经系统肿瘤起源于肺癌；病例3的CEA、CK（＋）支持转移性腺癌。

但是唯一存在疑惑的是病例1行胃癌根治手术已2年，无消化道症状，消化系统相关症状也未见复发，呼吸、泌尿等系统检查未见癌细胞转移，无淋巴结转移。所以，有关此患者癌细胞侵犯脑膜的机制尚待阐明。

治疗：MC是恶性肿瘤的晚期并发症，生存期短。放疗、全身或鞘内化疗对个别病例可能起到暂时减轻症状的作用，但远期效果不好。

预后：取决于原发肿瘤的性质，一般血液系统恶性肿瘤的预后好于实体肿瘤［6］。与胃癌相关的MC主要见于晚期胃癌和有腹膜转移的患者，从原发性胃肠道癌症确诊至MC确诊的平均时间一般为12个月［7］，MC诊断后平均存活7周（0～64周）［8］。与肺癌相关的MC发生率约24‰，多为腺癌和小细胞肺癌，从肺癌确诊至MC确诊平均时间12个月（2天～8年），从MC诊断后平均存活106天（10天～13个月）［9］。本文3个病例确诊（脑脊液查见肿瘤细胞）至死亡的时间分别为7、47、23天。

点评

1﹒癌性脑膜病常由于血液系统恶性肿瘤或腺癌弥漫性浸润软脑脊髓、神经鞘或脑实质，引起颅内压增高及局灶性神经损害。

2﹒对表现为头痛、脑神经麻痹及脑膜刺激征的中老年患者，特别是有肿瘤病史者应警惕癌性脑膜病。

3﹒脑脊液细胞学检查发现癌细胞是确诊依据，但有时需要多次送检。脑、脊髓增强MRI检查有助于诊断。

4﹒血和脑脊液肿瘤标记物检测可提示癌细胞起源。

5﹒癌性脑膜病预后很差。

参考文献

1．Kesari S，Batchelor TT．Leptomeningeal metastases．Neurol Clin，2003，21（1）：25

2．Pavlidis N．The diagnostic and therapeutic management of leptomeningeal carcinomatosis．Ann Oncol，2004，15（Suppl 4）：285

3．Tomura N，Narita K，Takahashi S，et al．Contrast‐enhanced multi‐shot echo‐planar FLAIR in the depiction of metastatic tumors of the brain：comparison with contrast‐enhanced spin‐echo T1‐weighted imaging．Acta Radiol，2007，48（9）：1032

4．陈红岩，陈梅根．脑脊液检测对癌性脑膜炎早期诊断的临床价值探讨．福建医药杂志，2007，29（4）：95

5．吕晓娴，刘冰，张瑞丽．血清CEA和CA199及CA724联合检测对胃癌诊断的临床意义．中国肿瘤临床与康复，2007，14（1）：26

6．Taillibert S，Hildebrand J．Treatment of central nervous system metastases：parenchymal，epidural，and leptomeningeal．Curr Opin Oncol，2006，18（6）：637

7．Lisenko Y，Kumar AJ，Yao J，et al．Leptomeningeal carcinomatosis origina ting from gastric cancer：report of eight cases and review of the literature．Am J Clin Oncol，2003，26（2）：165

8．Giglio P，Weinberg JS，Forman AD，et al．Neoplastic meningitis in patients with adenocarcinoma of the gastrointestinal tract．Cancer，2005，103（11）：2355

9．Sudo J，Honmura Y，Kurimoto F，et al．Meningeal carcinomatosis in patients with lung cancer．Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2006，44（11）：795

来源：《神经科少见病例》
作者：张微微 戚晓昆
页码：116-123
出版：人民卫生出版社
 

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