多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种主要累及中枢神经系统（CNS）白质并导致多部位髓鞘脱失的自身免疫性疾病，具有易复发和致残率高的特点，在西方国家发病率较高，有学者形容MS犹如太阳黑子一样使生活暗淡无光。

目前广泛采用的是激素替代治疗或干扰素治疗，前者往往不能完全控制病情复发，在减量到一定阶段后易出现复发，而后者价格昂贵，应用范围较小。环孢素（cyclosporine，Cs）是一种新型的免疫抑制剂，近年来国外有些学者使用Cs治疗MS，但疗效尚有争议，而国内这方面的研究甚少。我科采用此方法治疗多例复发‐缓解型MS患者中发现，环孢素联合糖皮质激素可显著减少此类患者的复发，现将典型病例1例总结报道如下。

病例资料

患者，女性，41岁，临床、检验及检查结果证实为多发性硬化‐复发缓解型。现将几次重要的复发及诊疗情况做一简要回顾（表4.10‐1）。

表4﹒10‐病史回顾表

续表

续表

诊疗分析：本例患者在2003—2008年共5年的随访期间多次复发，症状轻重不一，临床表现多样，病变累及视神经，脊髓多处发生病变，其中脊髓广泛受累，而大脑半球无病灶。结合相关影像资料（图4.10‐1～4.10‐3）、检验结果，诊断为“多发性硬化‐视神经脊髓炎型”。多次给予糖皮质激素冲击治疗均有效，且后遗症轻微，在后期采用递减激素替代治疗方案。然而每次均在激素减量至20mg左右出现症状复发，在加用硫唑嘌呤及促肾上腺皮质激素等多种辅助方案仍不能有效控制其复发。在2006年3月患者再次复发后给予环孢素，患者持续近1年（361天）无复发。直至2007年患者在出现发热及严重的消化系统症状后，无法耐受口服环孢素后停用，但几天后患者出现复发，病情持续加重，病灶累及颈髓，出现呼吸肌麻痹，四肢全瘫（肌力基本在0级左右），考虑为复发进展型MS，在呼吸机辅助呼吸下坚持继续给予甲泼尼龙冲击联合环孢素治疗，90天后出院时生活基本自理。在坚持采用递减激素替代治疗基础上，应用环孢素1年后停用，至2009年1月31日最后一次随访（大于700天）无复发。

图4﹒10‐1 颈髓MR（2007‐3‐12）

图4﹒10‐2 颈髓增强MR（2007‐3‐12）

图4﹒10‐3 颈髓MR（2007‐12‐14）

讨论

多发性硬化是一种常见的以中枢神经系统多灶性脱髓鞘为特征的免疫性疾病，免疫异常在其发病中起了极重要的作用，目前认为体内激活的淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）对髓鞘蛋白（MBP）和髓鞘蛋白脂蛋白（PLP）有特殊的细胞免疫应答，在炎性细胞因子（IL‐1、IL‐2、INF‐γ、TNF‐α等）的参与下破坏髓鞘，长期以来对该病一贯应用糖皮质激素治疗，但均未能有效阻止疾病的进展或复发，而且长期大剂量的激素治疗往往带来较多严重的不良反应。

国际文献报道β‐干扰素可有效预防MS的复发，但因其价格昂贵，在国内应用很少。最近的文献显示免疫抑制剂如硫唑嘌呤（azathioprine，依木兰）也可有效预防复发。Etemadifar报道在1年的随访中，接受β‐干扰素治疗者有57.4%未复发，而接受硫唑嘌呤的则有76.6%［1］。Casetta在对一些临床研究的荟萃分析中得出结论，硫唑嘌呤对于预防MS复发有效，且价格易于接受［2］。但在临床上，硫唑嘌呤副作用较多，限制了它的应用。以本患者为例，在应用硫唑嘌呤3天后即出现明显的消化道症状及血象抑制，最终停用硫唑嘌呤而改用环孢素（Cs）。

Cs对T细胞（特别是TH细胞）具有很强的选择性抑制作用，对细胞免疫应答的初次反应和再次反应均有抑制作用，其机制可能为选择性抑制IL‐2的mRNA转录，进而抑制TH分泌IL‐2，并阻断IL‐2受体的表达，对IL‐1和IFN‐2的分泌也起抑制作用，Cs还可增强TS细胞的功能，对免疫记忆细胞及初次体液免疫应答，也有抑制作用，另外，Cs还通过影响神经元线粒体膜通透性，进而减少钙超载和自由基的产生，保护神经元［3］。

由此可见Cs治疗MS很有针对性。Cs的使用大大减少了传统激素的使用量，避免了很多由于长期使用大剂量激素而导致的不良反应，提高了患者的生活质量，同时明显减少复发。然而Oger J认为，有证据表明硫唑嘌呤和盐酸米托蒽醌在预防MS复发中有效，而环孢素及环磷酰胺效果并不明显。但他同时认为，虽然目前免疫调节剂在预防MS复发中应用较多，免疫抑制剂同样有可能再次在临床中受到重视，必要时可以考虑两者联用［4］。

结合本病例分析，该患者在采用单用激素递减替代治疗以及联合其他免疫调节药物治疗方案的情况下，一直不能有效控制其复发，在2003～2006年3年间症状较重的复发约有6次。症状较轻以及不能排除为激素依赖反应的复发也有近6次。2006年3月再次复发后给予环孢素，至2008年6月的27个月中患者仅出现1次复发，且有明确的诱因，即：①出现发热及严重的胃肠道病征，伴发严重的电解质紊乱；②迅速停用环孢素。在给予相同治疗方案后，患者症状迅速缓解，700天内无一次复发，生活完全自理，仅自觉轻度乏力。目前患者已停用环孢素。因而可见针对本例患者采用的激素替代联合环孢素治疗方案可明显抑制疾病的复发，同时减少激素的用量，而且有助于减少递减激素用量时的不耐受反应。

结论：早期糖皮质激素冲击、后期递减替代联合环孢素治疗方案（即免疫调节＋免疫抑制方案）可有效减少复发缓解型MS的再次复发，有助于急性期患者预后，同时可以减少激素用量及递减激素时的不耐受反应。此方案可应用于对其他免疫抑制剂不耐受且经济条件受限的复发型MS患者，但应用时仍需注意环孢素的副作用。

朱光明 魏亚洲 张微微

北京军区总医院神经内科

参考文献

1．Masoud Etemadifar，Mohsen Janghorbani，Vahid Shaygannejad．Comparison of interferon‐βproducts and azathioprine in the treatment of relapsing‐remit ting multiple sclerosis．J Neurol，2007，254：1723

2．I Casetta，G Iuliano，G Filippini．Azathioprine for multiple sclerosis．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80：131

3．Mazzanti CM，Spanevello R，Ahmed M，et al．Cyclosporine A inhibits acetyl cholinesterase activity in rats experimentally demyelinated with ethidium bromide．Int J Dev Neurosci，2007，25（4）：259

4．Oger J．Immunosuppression：promises and failures．J Neurol Sci，2007，2591：74

来源：《神经科少见病例》
作者：张微微 戚晓昆
参编：张茁 王国强 贺茂林 樊东升 高旭光
页码：241-248
出版：人民卫生出版社