通过学习71岁男性非小细胞肺癌（NSCLC）术后（R2切除；T2N1M0）的病例，与您共同掌握NSCLC术后辅助化疗的指征、熟悉NSCLC综合治疗的模式，并了解NSCLC同步放化疗的原则。

病例介绍

主诉

左肺癌术后1月余，为行化疗入院。

现病史

患者于3个月前健康查体时发现左肺占位，遂就诊于我院并行纤维支气管镜检查刷检查到癌细胞，诊断明确后1周内在全麻下行左侧开胸左肺上叶切除＋淋巴结清扫，术中可见肿瘤位于左肺上叶舌段，大小约5c m×6c m×7c m，左肺上叶支气管与左肺动脉粘连紧密，伴有肿大淋巴结，手术顺利，术中出血约300 ml，术中未输血及血浆。术后病理结果显示：（左肺舌叶）中心型鳞状细胞癌，肿物距肺门切线0.5c m，面积6.5c m×5c m，（Ⅱ～Ⅲ级），癌细胞呈中低度分化，肺门切线上查见癌细胞。查见肺门淋巴结3枚，未查见转移细胞癌（0／3），送检左肺下叶结节为钙化结节，送检肺动脉查见淋巴结2枚，未查见转移癌，送检淋巴结2 组，5 组，7 组，9 组，10 组，12 组，共21枚，均未查见转移癌（0／21）；送检11 组淋巴结1枚，查见转移癌（1／1）。术后患者恢复良好，好转出院。今为进一步治疗入院。

患者自上次出院后，进食，睡眠可，大小便无异常。

既往史

既往有类风湿性关节炎4个月，否认肝炎，结核病史及密切接触史，无重大外伤史，否认高血压，冠心病，糖尿病史，无输血史，预防接种史随当地。

家族史

否认家族遗传病史及密切接触史，否认肿瘤相关病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史及疫水疫地逗留史，吸烟史：10～30支／天×30 余年，少量饮酒。24岁结婚，育有1 子1 女，妻子及子女均体健。

既往用药史

因类风湿关节炎用非甾类消炎药双氯芬酸二乙胺乳膏剂（扶他林）。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，71岁，发育正常，营养一般。神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒5℃，P 80次／分，R 19次／分，BP 125／70mmHg，身高170c m，体重68kg。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未及肿大。

五官：头颅无畸形，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光及调节反射均存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀。咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺无肿大。

胸部：胸廓对称，左侧胸壁可见一长约15c m 手术瘢痕，无皮下气肿，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，听诊左肺呼吸音低，双肺底可闻及少许湿啰音，无胸膜摩擦音。

心脏：心前区无隆起，心率80次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部略膨隆，胁腹部及脐周未见瘀斑，无腹壁静脉曲张，腹肌不紧，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，无异常包块，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在（包括腹壁反射、肌腱反射），肌张力正常。双巴宾斯基征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒术前胸部CT

符合左肺舌叶占位并部分肺不张，阻塞性肺炎及纵隔左肺门淋巴结转移CT 表现，两下肺间质性改变。

2﹒术后病理

中心型鳞癌，中低度分化，肺门切线上查见癌细胞，淋巴结1／27 转移。

3﹒术前肝炎八项

HBSAg（－），HBSAb（－），HCV‐Ag（－），HI V（－）。

【入院诊断】

非小细胞肺癌术后（R2切除；T2N1M0）

【诊疗经过】

患者入院后行PET‐CT 检查全面评估病情，包括残存病灶情况以及是否存在远处转移。结果示：结合病史左肺癌术后改变，左肺门支气管残端局部FDG高代谢，考虑残留；纵隔淋巴结部分略高代谢，建议观察；左肺胸膜部分增厚伴轻度高代谢，左侧少量胸腔积液，考虑术后改变。对患者的手术病理切片进一步行靶标检测（分子学诊断），包括检测表皮细胞生长因子受体EGFR，K‐ras，结果均阴性。患者术后1个月开始入院行术后治疗，治疗原则同步放化疗＋后续化疗。与放疗同步时采用单药吉西他滨（健择）方案，放疗共28次，总剂量达5600cGy。单药吉西他滨方案21天为1周期，共行2周期。放疗结束后继续吉西他滨联合顺铂方案。初始放化疗方案如下：

胸部放疗200cGy／f 周一至周五，共5600cGy

托烷司琼5 mg ＋ NS 100ml iv gatt d1 ，8

苯海拉明20mg im 化疗前30min

甲基泼尼松龙40mg iv qd1 ～3

吉西他滨1.6g ＋ NS 100ml iv gatt d1，8

参麦注射液50ml ＋5%GS 250 ml iv gatt qd

放疗中期时出现胸骨后疼痛，吞咽时加重，阵发性咳嗽，以干咳为主。遂加用以下药物：

头孢呋辛1.5g ＋ NS 100ml iv gatt q12h

地塞米松5 mg ＋ NS 100ml iv gatt qd

复方甘草合剂10ml tid

放疗结束后联合化疗方案：

托烷司琼5 mg ＋ NS 100ml iv gatt qd

苯海拉明20mg im 化疗前30min

甲基泼尼松龙40mg iv qd1 ～3

吉西他滨1.6g ＋ NS 100ml iv gatt d1，8

NS 250ml ＋脉安定20ml iv gatt qd

顺铂40mg ＋ NS250ml，iv gatt d1 ，2 ，3

NS 500ml ＋氯化钾1g iv gatt qd

奥美拉唑40mg ＋ NS100ml iv gatt qd

呋塞米20mg iv d1 ～4

复方芦荟胶囊1.25g po qn

参麦注射液50ml ＋5%GS 250ml，iv gatt qd

患者化疗结束时，一般情况可，除稍感乏力等不适，无明显不良反应，提示该治疗方案对老年患者的耐受性较好。出院时嘱患者按时行下周期化疗，并定期复查血象。

【出院诊断】

非小细胞肺癌术后（R2切除；T2N1M0）

病例特点与诊断要点

1﹒病史：老年男性，既往体健；因肺癌术后1月余，为行放化疗入院。

2﹒查体：胸廓无畸形，左侧胸部可见一长约15c m 手术瘢痕。听诊左肺呼吸音低，双肺底可闻及少许湿啰音，无胸膜摩擦音。

3﹒辅助检查：术后病理示中心型鳞癌，中低度分化，肺门切线上查见癌细胞，淋巴结1／27 转移。术后PET‐CT 检查示：左肺癌术后改变，左肺门支气管残端局部FDG 高代谢，考虑残留；纵隔淋巴结部分略高代谢，建议观察；左肺胸膜部分增厚伴轻度高代谢，左侧少量胸腔积液，考虑术后改变。

用药分析与药学监护

【用药分析】

该病例属于局部晚期R2切除术，预后不良。为减少肿瘤局部复发及远处转移，提高患者的生存，术后治疗尤为重要。术后照射的目的是杀灭手术未能完全清除的肿瘤及其亚临床病灶，降低局部复发率。术后化疗可减少肿瘤转移的危险性，主要目的是杀死手术局部残留的肿瘤细胞和控制存在于全身的微转移灶。

1﹒对切缘阳性的术后治疗原则放化疗同步序贯化疗

（1）放疗的策略：考虑到局部复发是切缘阳性的术后患者最常见的复发模式，所以本患者的放疗应尽早开始。同步放化疗改善了局部晚期NSCLC 的疗效，已成为Ⅲ期NSCLC 标准治疗方案。R2切除的治疗与局部晚期肺癌治疗相同。

本患者为老年人，常规放疗存在正常组织损伤大、靶区分布不均等缺点，不良反应重，患者的耐受性较差。而三维适形放疗能够使放射高剂量区与肿瘤靶区的立体形状一致，并且能够使靶区内的剂量分布均匀一致，因而能够在肿瘤受到高剂量照射的同时，最大限度地保护周围正常组织，从而为靶区的剂量提升创造了条件。据正常肺组织、脊髓、食管及心脏的受量情况决定肿瘤的照射量，通过剂量直方图（DV H）对本患者进行治疗计划的优化，DT6000～6800cGy，单次剂量200cGy，每周5次。

（2）化疗的策略：本患者为老年肺癌患者，由于生理功能减退和免疫功能降低，采用常规联合化疗毒性大，耐受性差，常常导致放疗中断，影响疗效。吉西他滨是1996年美国FDA 批准的新的抗代谢类抗癌药物，化学结构为盐酸双氟脱氧胞苷。作为细胞周期特异性药物，主要作用于DNA 合成期，即S 期细胞，在一定的条件下，也可以阻止细胞由G1期向S 期进展。小剂量单药吉西他滨每周方案具有放疗增敏作用，可增强放疗疗效。

同步放化疗的优点在于：①相互协同作用，也可增强化疗药物的细胞毒性，从而增强了对局部肿瘤的杀伤作用，避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖；②理论上还可通过化疗杀灭业已存在的微小隐匿转移灶，降低远处转移率；③与放化疗序贯进行相比，同步放化疗使总疗程缩短，从而提高生活质量，节省治疗费用。

上述治疗的不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应和轻中度放射性食管炎、放射性肺炎。但患者经预防性处理或对症支持治疗后都能圆满完成疗程，说明采用吉西他滨和3D‐CRT 技术同步治疗并没有明显增加不良反应。

2﹒序贯化疗方案的选择

目前来自最大样本的一项肺癌顺铂辅助化疗评估的荟萃分析发现，术后含顺铂化疗提高了5年生存率（绝对获益5.4%），不同的方案（长春瑞滨、紫杉醇等）之间疗效差别不明显。最新一项Meta 分析比较了吉西他滨联合铂类药物与其他含铂方案的疗效，结论是吉西他滨联合铂类在总生存期与无进展生存期方面存在优势。该患者在放疗结束后继续使用吉西他滨，但加用顺铂的联合治疗，并给予了标准剂量，符合NCCN 指南治疗原则。而且该患者在治疗过程中未出现严重的治疗相关的不良反应，提示对老年肺癌患者，慎重选择毒性低、耐受性相对好的化疗药物以及加强对症支持治疗具有重要意义。

3﹒中药扶正治疗

在恶性肿瘤的综合治疗中，扶正与祛邪有着同等重要的地位，在扶正如调节机体功能状态、调节免疫功能等方面中医药占有主要优势，而在祛邪即直接抑杀肿瘤细胞方面，西医之放疗、化疗占有主导地位。参麦注射液（成分红参、麦冬等）可与化疗药物联合应用，具有一定的增效作用，并能减少放疗化疗所引起的不良反应。在预防放射性肺炎方面亦起到活血化瘀的作用。需要强调的是中药的临床应用离不开辨证论治的指导。中药较之化学合成药物的显著特点是成分复杂，虽然不良反应轻，但用之不当则非但不能达到治疗效果，还可能适得其反。另外参麦注射液应选择5%GS 注射液作为溶媒，这是因为其为中药的浸出液或提取物，成分较为复杂，多含大分子有机物，与氯化钠注射液混配后常可因盐析作用而产生大量不溶性微粒，从而增加不良反应的发生。

4﹒不良反应处理

（1）胃肠反应的对症处理：恶心呕吐为化疗中常见不良反应。通常应依据化疗药物的致吐强度选择合理止吐药物：如5‐HT3受体拮抗剂、H1受体阻滞剂、多巴胺受体阻断剂，可以联合糖皮质激素等辅助治疗药物。该患者使用吉西他滨和顺铂，后者为中重度致吐药物，在化疗中用5‐HT3受体拮抗剂、H1受体阻滞剂及糖皮质激素联合止吐方案，对消化道反应达到较为满意的控制。

（2）放射性食管炎的处理：患者在同步放化疗中后期，即在累计放疗剂量达4000cGy 时，出现轻微的放射性食管炎的表现。主要症状表现为在进食时有吞咽疼痛的感觉。在这种情况下通常使用激素和抗生素加以预防和控制。地塞米松5～10mg ＋头孢呋辛，直至放疗结束后酌情停药。

（3）放射性肺损伤的处理：患者在放疗中后期出现刺激性干咳，呈阵发性，有时咳少许白色黏痰。治疗主要包括肾上腺皮质激素、抗感染药物、改善微循环的药物以及化痰止咳药物如复方甘草合剂、祛痰灵、新泰洛奇等。

（4）肾毒性的预防：肾毒性为顺铂的明确的不良反应，给药前用1～2L溶液水化，输注时加用2L 含渗透利尿剂（如甘露醇）的输液可以减少肾毒性，但肾毒性并不能完全清除。维持足够的水化治疗和治疗后一定的排尿量同样重要。另外，延长顺铂的输注时间至6～8小时相比1～2小时能够降低肾毒性。

【药学监护项目】

1﹒血象监测

由于顺铂和吉西他滨均具有骨髓抑制作用，特别是对白细胞和血小板抑制较为明显，所以治疗前后、治疗期间和每一疗程之前均应做血常规检查。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物，该药的骨髓抑制毒性较显著，对中性粒细胞和血小板的抑制较常见，为剂量限制性毒性。顺铂血液毒性表现为白细胞和血小板减少，一般与给药剂量有关，骨髓抑制一般在3周左右达高峰，4～6周恢复，尤其在放化疗同步治疗后容易发生较为严重的骨髓抑制，应提示患者院外注意复查血象，建议间隔3～4天复查1次。当粒细胞计数（AGC）＞1 ×109／L 和血小板计数（PLT）＞100 ×109／L 时吉西他滨不需减量，当AGC 为0.5×109／L和PLT 为50 ×109／L 时宜用原剂量的75%，当AGC＜0.5×109／L 和PLT ＜50 ×109／L 时宜及时停药。

2﹒放射性肺炎的监测

对接受同步放化疗的患者来说，最主要的并发症就是放射性肺炎。发生率高达5%～15%。目前对于吉西他滨联合放疗是否增加放射性肺炎发病还存在争论。若出现刺激性咳嗽、憋气、进行性加重的呼吸困难等症状，均应及时行CT 检查，糖皮质激素的早期使用可以有效降低放射性肺炎的发生率，而且糖皮质激素的维持剂量在2个月以上的其复发率要明显低于使用时间小于2个月者，并且在治疗过程中一般不会出现糖皮质激素治疗造成的不良反应。

3﹒肝肾功能监测

肝肾功能能损害是化疗药物常见不良反应，建议定期复查肝肾功能指标。吉西他滨、顺铂均可引起转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害，偶见胆红素升高。应用吉西他滨的患者近一半可引起轻度蛋白尿和血尿，极少伴有临床症状和血肌酐的变化；顺铂进入循环后可以直接与肾小管结合，破坏肾功能，约有15%的患者使用顺铂过程中出现血尿素氮和血肌酐升高，通常发生于给药后10～15天，多为可逆性，个别严重者可致不可逆肾衰竭。对于已有肾功能损害患者，该发生率和严重程度会有所提高。

4﹒过敏反应

吉西他滨静脉滴注时可出现支气管痉挛，用药后数小时尚可发生呼吸困难，一般为轻度，用药时应注意监测。使用顺铂数秒后，可能发生以面部水肿、支气管收缩、心率加快或血压降低为特征的过敏反应，应立即静脉注射肾上腺素并给予肾上腺皮质激素或组胺拮抗剂。

5﹒消化道反应

化疗所致消化道反应可表现为恶心呕吐、腹泻、便秘等症状。为减轻顺铂所致消化道反应，给药前可以给予5‐HT3受体拮抗剂、地塞米松、甲氧氯普胺、氯丙嗪等联合应用。

6﹒化疗药物外渗的预防及处理

要减少化疗药物外渗关键重在预防，因此要掌握正确给药方法，静脉穿刺力求一针见血，最好采用深静脉置管。用药全过程加强巡视及时发现问题及时处理。一旦发生外渗，应立即停止输液，回抽残留药液，在静注给药部位应用解毒剂可对抗药物的损伤效应，灭活渗漏药物加速药物的吸收与排泄。选择地塞米松加利多卡因对渗漏皮肤周围进行封闭可镇痛减少化疗药物刺激引起的静脉反应；冷敷可使血管收缩，减少化疗药物的吸收并可降低痛觉神经敏感性，缓解疼痛。硫酸镁湿敷可起到消除肿胀的作用。渗漏24小时后使用超短波、红外线、紫外线照射仪等可达到止痛消炎促进吸收作用。

7﹒给药说明

（1）吉西他滨以氯化钠为唯一溶剂，应避免与其他药物混合配置，稀释后药物浓度不能超过40mg／ml。单次滴注时间通常为30分钟，最长不超过60分钟。延长滴注时间和增加用药频率可增加不良反应。

（2）顺铂有累积性和剂量相关性肾毒性，用药时需水化，使尿量维持在2000～3000ml。必要时可应用氯化钾、甘露醇、呋塞米。静点时需避光。

8﹒患者教育

（1）胃肠道反应：大多数化疗药物能引起不同程度的胃肠道反应，针对常见的胃肠道反应，医生已经配合使用止吐药物。在化疗期间注意饮食清淡、易消化的食物，少量多餐，最好能多食用富含纤维素的水果和蔬菜，如白菜、菠菜等，可适当食用香蕉、蜂蜜等通便食物；切忌进食过热、粗糙、辛辣等食物。

（2）脱发：治疗后2周开始脱发，3～5个月头发可以再生；期间可以使用假发、头巾或戴帽子；梳头时要轻柔，避免烫发。

（3）感染：化疗期间尽量少去人群密集的公共场所，外出时最好带口罩，避免受凉感冒。

（4）口腔清洁：使用温和有效的漱口水经常漱口，使用软质的牙刷，避免粗糙辛辣的食物。

（5）局部刺激：静脉滴注化疗药物时，减少穿刺肢体的活动，以免造成药物外渗。

思考题

顺铂的主要毒性有哪些，如何对症处理？

答：顺铂主要毒性：①骨髓抑制：主要表现为白细胞减少，多发生于剂量超过每日100mg／m2时，血小板减少相对较轻。骨髓抑制一般在3周左右达高峰，4～6周恢复。②胃肠道反应：最常见，且明显，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，一般静脉注射1～2小时后发生，持续4～6小时或更长，停药后3～5日消失，但也有少数患者持续1周以上。③肾脏毒性：是最常见又严重的毒性反应，也是剂量限制毒性。主要损害肾近曲小管，使细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张，出现透明管型，血中尿酸过多，常发生于给药后7～14日之间。顺铂引起肾小管的损伤在一般剂量下多为可逆性的；但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤成为不可逆的，产生肾衰竭，甚至死亡。④神经毒性：与总量有关，大剂量及反复用药时明显，引起高频失听，在一些患者表现的头昏、耳鸣、耳聋、高频听力丧失；少数人表现为球后神经炎、感觉异常，味觉丧失。⑤过敏反应：在用药后数分钟可出现颜面水肿、憋喘、心动过速、低血压、非特异性丘疹类皮疹。⑥电解质紊乱：低血镁较为常见，低血钙亦较常见，两者同时出现时则发生手足抽搐。⑦其他反应：少数患者出现心电图ST‐T 改变，肝功能损害。

处理方法：①在运用较大剂量（80～120mg／m2）时，必须同时进行水化和利尿。所谓水化疗法即水化、利尿与增加尿中氯量，以降低肾脏毒性的一种治疗方法。②为减轻不良反应，用药期间尚应多饮水；用药前宜选用各类止吐药；同时备用肾上腺素、皮质激素、抗组胺药，以便急救使用。③在用药前后均应监测血、尿常规及肝肾功能。

其停药指征为：白细胞＜3.5×109／L。血小板＜75 ×109／L；持续性恶心，呕吐；早期肾脏毒性如尿中白细胞10／高倍视野、红细胞10／高倍视野、管型5／高倍视野以上者；血清肌酐＞186～351mmol／L 者；过敏反应；在用药过程中发现有肾病史、肾功能不良及患有中耳炎的患者。若血清肌酐、尿素氮、白细胞、血小板等恢复到正常水平，一般情况良好，则可重复用药。

来源：《呼吸系统疾病》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张翔 邢春燕 欧扬 张才擎 贾平东
页码：433-441
出版：人民卫生出版社