【引言】晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）的治疗包括化疗和靶向治疗，其中靶向治疗已经成为研究的热点。已上市的EGFR-TKI可以在很大程度上改善EGFR基因突变患者的生存状态，作为目前最常使用的靶向治疗药，EGFR-TKI仍然显示着持久活力。针对有EGFR基因突变的患者，EGFR-TKI的疗效优于化疗。但是，只有合理应用EGFR-TKI和化疗药物才能使患者得到最长的生存时间。

【病例重现】

患者男性，66岁，有大量吸烟史。因胸闷，活动后憋气就诊。胸部CT发现右侧大量胸腔积液。胸腔积液引流后复查，胸腹部增强CT提示右下肺肿物，左侧肾上腺肿物。骨核素显像提示腰椎多发异常浓聚。支气管镜检查发现肺右下叶支气管开口新生物，活检提示低分化腺癌。肿瘤组织分子生物学检测提示EGFR基因21L858R突变。

给予EGFR-TKI治疗，用药后病灶明显减小，胸腔积液消失。7个月后胸部CT检查发现肺部肿物增大。患者继续服用EGFR-TKI 2个月，检查发现胸腔积液增多，同时出现肝脏转移和新发骨转移，一般情况差，不能接受进一步治疗，1个月后患者死亡。

【提示点】

1.患者诊断时已经是晚期腺癌。

2.患者检测有EGFR基因突变，而且EGFR-TKI治疗有效。

3.患者一直服用EGFR-TKI直至死亡，总生存期10个月。

要 点

◎ 化疗是晚期NSCLC治疗的基石

◎ 分子靶向治疗的合理应用

◎ 放疗是姑息治疗的手段

【要点】

要点1：化疗是晚期NSCLC治疗的基石

化疗是可以延长晚期NSCLC的生存期的，一线化疗的标准方案是含铂的双药联合方案；二线为单药的多西紫杉醇或培美曲塞（如果之前未用过）；三线仍可选择单药的多西紫杉醇或培美曲塞（如果之前未用过）。通过化疗患者的生存期可以延长6～8个月。即使EGFR基因突变患者中，化疗也是非常重要的。NEJ002研究、WJTOG3405研究、OPTIMAl研究、EURTAC研究等，EGFRTKI治疗组的无进展生存期显著延长，但也只有10个月左右，而中位生存期为30个月，所以化疗非常重要。此后的回顾性分析也证实，接受过EGFR-TKI和化疗的患者的生存期明显高于单纯接受EGFR-TKI治疗的患者。

要点2：分子靶向治疗的合理应用

ISEL和BR.21这两个研究分别证实了吉非替尼和厄罗替尼与安慰剂相比能延长亚裔晚期NSCLC患者一线治疗失败后的生存期。此后多项研究比较了EGFR-TKI和标准化疗相比二线治疗晚期NSCLC的随机对照临床试验，包括INTEREST研究、V15-32研究、SIGN研究等，结果显示EGFR-TKI与标准化疗相比总生存期均无差异。通过亚群分析发现，EFGR-TKI治疗的NSCLC优势人群是亚裔、腺癌、不吸烟和女性患者。同时在《科学》（Science）杂志和新英格兰医学期刊（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表的两篇文章提出了EGFR基因突变是EGFR-TKI疗效的最重要的预测指标。多项针对EGFR基因突变患者的临床试验，包括NEJ002研究、WJTOG3405研究、OPTIMAl研究、EURTAC研究等，EGFR-TKI治疗组的无进展生存期显著延长，生活质量提高，但总生存期无显著差异。因此EGFR-TKI治疗的特定人群为EGFR基因敏感突变人群，而与患者什么时机接受EGFR-TKI治疗关系不大，不论是一线、二或三线还是维持治疗均可延长患者生存。考虑到治疗的无疾病进展生存时间和生活质量，EGFR基因突变患者可尽早使用EGFR-TKI。

要点3：放疗是姑息治疗的手段

该患者虽然诊断时已经晚期，但一样需要综合治疗。该患者有胸腔积液，应该行胸腔积液引流，局部用药物控制。患者有骨转移，特别是腰椎，应该评估腰椎的稳定性，是否容易骨折而截瘫，同时考虑局部放疗和应用双磷酸类药物。

【盲点】

盲点1：对于有EGFR基因敏感突变的NSCLC患者仅需接受EGFR-TKI的治疗

（1）EGFR20号外显子T790M突变是EGFR-TKI敏感基因

T790M突变是通过阻碍EGFR与TKI的结合或者增加EGFR与ATP的亲和力而导致耐药的，这是EGFR-TKI耐药的原因之一。有研究发现，大约50%获得性耐药患者发生了EGFR 20号外显子T790M突变，那么T790M突变发生在用药前还是用药后？它对病情预后有什么提示意义呢？一些研究提示，原发性T790M突变患者EGFR-TKI治疗的无进展生存期显著降低，而EGFR-TKI耐药患者的肿瘤组织重新进行活检分析发现其中62%的患者有继发性T790M突变。有趣的是，EGFR-TKI治疗失败的患者中有T790M突变的患者与无此突变患者相比，疾病进展后的中位生存时间显著延长（分别为19个月和12个月，P=0.036）。因此T790M突变对EGGR-TKI疗效的预测，对患者生存期的预后还不清楚，需要进一步研究。

（2）EGFR基因突变丰度影响了EGFR-TKI治疗疗效

EGFR基因突变丰度是广泛讨论的问题，突变丰度的问题其实就是肿瘤组织异质性的问题，肿瘤异质性在肿瘤治疗中有多大的意义呢？日本的一项研究对比分析了原发肿瘤内及原发肿瘤与转移灶的EGFR基因突变情况。结果显示，原发肿瘤组织的不同部位、77对原发灶和转移灶以及54对原发性和复发肿瘤组织中EGFR基因突变状态均无差异，提示了肿瘤的EGFR基因突变异质性是很少见的。作者Yatabe等人认为使用敏感度差的检测方法检测突变，导致了伪异质性产生。肿瘤异质性如果不是肿瘤治疗中的主要问题，则提示了突变丰度也不是需要考虑的问题，以往临床试验中EGFR基因突变患者一线使用EGFR-TKI的客观有效率均大约为70%，二或三线大约为40%～50%，而与EGFR基因突变检测的方法无关，似乎支持此观点。EGFR敏感基因主要是19外显子缺失突变和21点突变，NEJ002等研究均证实两种突变患者使用EGFR-TKI的疗效相当。而关于突变丰度的争论仍很多，尤其需要找出一个测定基因突变丰度的可靠的方法，然后再进行进一步研究。

盲点2：EGFR-TKI耐药后的仍继续使用EGFR-TKI单药治疗

EGFR-TKI耐药后的治疗选择要考虑多个因素：是否接受过化疗、是否是孤立部位进展、是否为中枢神经系统进展、肿瘤进展的速度快慢、患者的症状是否好转等。根据实体肿瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），肿瘤进展（PD）是指肿物的最大径之和较治疗过程中最小的肿物最大径之和增加20%。如果肿瘤进展就提示目前的治疗无效了，如果患者未接受过化疗，那么双药联合的含铂方案是首选，预计客观有效率为30%；即使之前接受过一线化疗，单药二线化疗也是可以考虑的，预计客观有效率为10%；如果是孤立部位的进展，也可以考虑局部放疗；中枢神经系统进展，则要首先考虑放疗。因此EGFR-TKI治疗后肿瘤进展要考虑加用其他治疗，在一段时间后，也可以考虑EGFR-TKI再治疗。

【参考文献】

1. Ettinger DS，Wood DE，Akerley W，et al. NCCN Guidelines Insights：Non-Small Cell Lung Cancer，Version 4.2016.J Natl Compr Canc Netw，2016，14（3）：255-264.

2. Socinski MA，Obasaju C，Gandara D，et al. Clinicopathologic features of advanced squamous non-smallcelllung cancer. J Thorac Oncol，2016，11（9）：1411-1422.

3. Miller DA，Krasna MJ. Local Therapy Indications in the Management of Patients with Oligometastatic Non-SmallCellLung Cancer. Surg Oncol Clin N Am，2016，25（3）：611-620.

4. Naylor EC，Desani JK，Chung PK. Targeted Therapy and Immunotherapy for Lung Cancer. Surg Oncol Clin N Am，2016，25（3）：601-609.

5. Kulkarni S，Vella ET，Coakley N，et al. The Use of Systemic Treatment in the Maintenance of Patients with Non-SmallCelLung Cancer：A Systematic Review. J Thorac Oncol，2016，11（7）：989-1002.

6. Schild SE，Vokes EE. Pathways to improving combined modality therapy for stage Ⅲ nonsmallcelllung cancer. Ann Oncol，2016，27（4）：590-599.

7. Jeremić B，Casas F，Dubinsky P，et al. Surgery for Stage ⅢA Non-Small-cellLung Cancer：Lack of Predictive and Prognostic Factors Identifying Any Subgroup of Patients Benefiting From It. ClinLung Cancer，2016，17（2）：107-112.

8. Marchevsky AM，Wick MR. Diagnostic difficulties with the diagnosis of smallcell carcinoma of thelung. Semin Diagn Pathol，2015，32（6）：480-488.

9. Veronesi G，Bottoni E，Finocchiaro G，et al. When is surgery indicated forsmall-celllung cancer？Lung Cancer，2015，90（3）：582-589.

10. Adamowicz K，Goszczynska-Matysiak E. Combining Systemic Therapies with Radiation in Non SmallCell Lung Cancer. Klin Onkol，2015，8（5）：321-331.

（北京协和医院 王孟昭）

来源：《临床诊治要点与盲点. 呼吸系统疾病》
作者：北京大学第三医院组织 贺蓓 肖毅
参编：文仲光 张睢扬 马迎民 等 魏晓阳
页码：160-163
出版：人民卫生出版社