46岁女性，4年前无明显诱因间断出现乏力，皮肤紫癜。于当地医院检查发现血小板降低，头部MR示大脑脚色素沉着，经治疗，症状无明显好转。4年期间，反复于多家医院就诊，仍诊断不明。最终确诊，竟为一种罕见的遗传病。在我国，从1957年首次报道至今，不足200例。

患者，女，46岁，汉族人，农民。主诉:间断乏力，皮肤紫癜4年余。

入院情况：患者4年前无明显诱因间断出现乏力，皮肤紫癜。时有尿频，性欲有所下降。无尿急、尿痛及排尿困难。无口渴、多饮、多食。无恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻。无心慌、胸闷及胸痛。无头晕、头痛。无胃寒、发热。无关节疼痛等不适。于当地医院检查发现血小板降低，头部MR示大脑脚色素沉着，于当地医院治疗（具体不详），症状无明显好转，患者反复于多家医院就诊，仍诊断不明。于2012年3月，就诊于武汉同济医院消化内科，肝穿刺活检等检查确诊为血色病，现患者已行第3次放血治疗，症状有所好转。2012年5月16日，在我院继续治疗。起病以来，患者精神、饮食及睡眠尚好，大便正常，体重下降10余斤。

既往史：有糖尿病史3年余。无高血压、心脏病、肝炎、结核病史。否认有特殊食物、药物过敏史。无输血、长期应用铁制剂和酗酒史。无手术史。

家族史及个人史：无特殊。无家族、遗传病史。

月经史：初潮16岁，经期4天，周期30天，绝经时间：2006年10月1日。结婚年龄：24岁，妊娠3次，产2次，自然生产。

入院查体：T 36.5℃，P 64次/分，R 20次/分，BP 110/57mmHg，神志清楚，颈软，皮肤色素沉着呈青铜色，全身浅表淋巴结未及肿大，口腔黏膜有轻度黄染，皮肤干燥，无黄疸，毛发无稀少，未见肝掌及蜘蛛痣。甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。HR 64次/分，心律整齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，腹壁未见曲张静脉，无压痛、反跳痛，肝肋下约6cm，无压痛，脾肋下约6cm，无压痛，移动性浊音(－)，肝肾区无叩击痛，Murphy征(－)，肠鸣音正常。肢体末端麻木，乏力，无关节变形及关节痛。双下肢无水肿，病理征阴性。

外院辅助检查：2012年3月27日于同济医院行肝穿刺病理检查，电镜：肝细胞肿胀，胞浆内含大量高电子密度包含物，线粒体肿胀，粗面内质网扩张，部分肝细胞胞浆内糖原含量增多，少数肝细胞脂滴增多。MRI平扫：双侧苍白球和大脑脚信号异常，右侧上颌窦炎，肝脏、脾脏、胰腺及心肌信号均匀性减低，肝硬化、脾大，右肾小囊肿。彩超：肝脏大小形态正常。超声心动图：心脏形态结构及瓣膜活动大致正常。肝脏病理学检查：Perl染色阳性，肝脏汇管区增宽，纤维化，伴炎性细胞浸润及含铁血黄素沉积。尿常规：见较多白细胞及红细胞，胆红素(+)，血常规未见明显异常，肝功能：总胆红素16.7μmol/L，丙氨酸转氨酶70IU/L，天冬氨酸转氨酶54IU/L，白蛋白41.9g/L。5月16日入我院后辅助检查：凝血功能(凝血酶时间、凝血酶原百分活动度、凝血酶国际标准化比值、激活部分凝血酶时间、纤维蛋白原、凝血酶时间)均正常。钾4.02mmol/L，钠140.2mmol/L，葡萄糖6.16mmol/L，尿素氮3.83mmol/L，肌酐48.4μmol/L，丙氨酸转氨酶27.2IU/L，天冬氨酸转氨酶47.6IU/L，谷氨酰基转肽酶68.4IU/L，白蛋白42.0g/L。血清铁31.94μmol/L，铁蛋白7278ng/ml。总铁结合力32.4μmol/L。血常规：白细胞4.13×109/L，红细胞3.59×1012/L血小板88.0×109/L，血红蛋白116.0g/L，中性粒细胞比率47.8%，淋巴细胞比率46.7%。尿便常规正常。

初步诊断：血色病。

鉴别诊断：对于无症状的肝功能异常或肝硬化患者，均需考虑遗传性血色病的可能。酒精性肝炎的表现与血色病相似，由于铁从死亡的肝细胞释放，使转铁蛋白饱和度明显增高。另外，酒精性肝病时铁蛋白亦经常升高，因为铁蛋白是一种急性期反应物。因此，应在戒酒后2～3个月复查上述指标。通过测定肝活检组织中的肝铁指数，可鉴别酒精性肝硬化和遗传性血色病。基因检测阴性并不能除外遗传性血色病。HEF杂合子患者易出现高于平均水平的转铁蛋白饱和度，从而可导致误诊。此时，肝铁指数和基因检测可协助诊断。此外，尚有很多原因可导致铁负荷过度，包括多次输血、铁粒幼细胞性贫血、饮食性铁质沉着症等，但一般不难鉴别。

诊疗经过：因患者已在上级医院确诊，加之患者经济条件较差，故仅行了常规检查。入院后嘱其低铁饮食、卧床休息，行静脉放血、护肝（维生素B6、还原型谷胱甘肽注射液）、补液、叶酸及甲钴胺抗氧化治疗。5月20日患者病情好转出院。本例患者未行基因及家系检测。

最终诊断：血色病、继发性肝硬化、糖尿病。

文献复习：血色病（hemochromatosis，HC）是指各种原因引起的体内铁过多沉积（过载）导致细胞病变，通常累及肝脏、胰腺及心脏，从而表现为肝硬化、肝癌、糖尿病及心脏病等严重并发症的疾病，可分为遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HHC，又称特发性血色病或原发性血色病）和继发性血色病（second hemochromatosis，SHC）。SHC是由于其他疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积，包括：继发于无效造血的贫血（如地中海贫血，铁粒幼细胞性贫血）；溶血性贫血；反复输血（如再生障碍性贫血等血液疾病的治疗）；慢性肝病；铁摄入过多（如贫血时补铁治疗过量或长期进食高含铁量饮食）;代谢不良铁过量综合征；血铜蓝蛋白缺乏症；先天性转铁蛋白缺乏症；新生儿铁超负荷等病因明确的引起铁过载疾病。

血色病又称为遗传性血色病（hereditary hemo-chromatosis，HH），是一种以铁沉积为病理特征的遗传病，本病欧美常见，男性发病多于女性，70%的患者在40～60岁首次出现症状，在我国则十分罕见。1865年由Trousseau报道首例遗传性血色病，他描述为肝硬化、糖尿病和青铜色皮肤色素沉着三联征。1889年von Recklinghausen明确提出，该病是以组织铁沉积为特征，并命名为血色病。1935年Shedon提出该病具有遗传性，从20世纪70～80年代Simon和他同事从遗传学角度进行研究，提出其是常染色体隐性遗传病，并证实与6号染色体短臂MHC-Ⅰ分子HLA-A3连锁。1996年Feder等定位了与遗传性血色病相关的基因即HEF。

遗传性血色病的发生与种族、性别等因素有一定的关系，症状多累及实质器官，包括肝脏、内分泌腺和心脏等，临床表现多缺乏特异性。器官受累程度与血清铁超负荷的速度和时间有关，这主要由基因突变类型决定。美国肝病研究会AALSD将病程分为3期：①有遗传易感性，但未发生铁沉积；②有铁沉积的证据，但无组织器官损伤；③有铁沉积的证据，且伴有组织器官损害。HH在我国较少见，从1957年首次报道至今不足200例，且多为散发病例，涉及基因检测的研究报道更是寥寥可数。中国人群血色病的遗传背景和遗传特点与欧美存在显著不同。由于我国血色病研究滞后，导致临床医师对血色病认识不足，漏诊率和误诊率很高。血色病早期患者往往被忽视，通常拖延4～5年，患者多发生晚期肝硬化或糖尿病严重并发症后才入院治疗，预后差，病死率高。

根据HHC相关突变基因将HHC分为4型：Ⅰ型最为常见，占白种人HHC的80%～90%，突变基因为血色病基因（HFE），主要为C282Y和(或) H63D位点突变;ⅡA (HJV)、ⅡB(HAMP)、Ⅲ(TfR2)型则发病罕见，且Ⅰ～Ⅲ型均为常染色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传；Ⅳ型为常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传，突变基因为溶解物运输家族40成员1(solute carrier family 40，member 1，SLC40A1)。需要注意的是，血色病具有病情隐匿、进展缓慢、受累组织广泛且程度多变，及临床表现不特异等特点。因此诊断时，必须排除继发性铁过载性疾病，如先天性溶血性贫血(镰状细胞贫血、地中海贫血)和慢性肝病(肝炎、酒精肝)等。遗传性血色病是因铁代谢相关基因发生突变，导致肠道铁吸收过多或巨噬细胞铁释放增多，过多的铁在实质细胞进行性沉积，启动膜脂质过氧化，刺激产生大量的自由基等毒性产物，破坏生物膜、蛋白质、核酸的结构和功能，逐渐引起细胞和组织器官损伤，产生肝硬化、糖尿病、心功能不全、性功能减退、关节炎、皮肤色素沉着等症状。饮食中铁含量过多并不是发病的主要原因，HH患者存在铁的过度吸收，其确切机制不清，可能与hepcidin的调节缺陷有关，hepcidin是一种调节铁从肠道细胞和巨噬细胞中释放入血的蛋白质。女性因妊娠和月经使铁丢失增加，起到一定的保护作用，这也许就是女性发病少于男性的一个原因，但女性与男性出现纯合子的机会相同。本例患者以间断乏力、皮肤紫癜4年余为主要临床表现，肝穿刺病理检查电镜:肝细胞肿胀，胞浆内含大量高电子密度包含物，线粒体肿胀，粗面内质网扩张，部分肝细胞胞浆内糖原含量增多，少数肝细胞脂滴增多。MRI平扫:双侧苍白球和大脑脚信号异常，右侧上颌窦炎，肝脏、脾脏、胰腺及心肌信号均匀性减低，肝硬化、脾大，右肾小囊肿。彩超:肝脏大小形态正常。超声心动图:心脏形态结构及瓣膜活动大致正常。肝脏病理学检查: Perl染色阳性，肝脏汇管区增宽，纤维化，伴炎性细胞浸润及含铁血黄素沉积。葡萄糖6.16mmol/L，血清铁31.94μmol/L，铁蛋白7278ng/ml。总铁结合力32.4μmol/L。丙氨酸转氨酶27.2IU/L，天冬氨酸转氨酶47.6IU/L，谷氨酰基转肽酶68.4IU/L，白蛋白42.0g/L。综合判断，本例患者诊断符合诊断标准，提示为血色病。

在治疗方面，去铁疗法是最重要的方法，主要措施为静脉放血和肝移植，患者静脉放血后症状明显好转，目前仍在随访之中。早期应用放血疗法可改善大多数HH患者的临床表现、并发症，提高生存率;但对于有严重贫血、心衰及无法耐受的患者，静脉放血疗法并不可行。无论去铁螯合剂还是放血疗法未真正从病因上治疗HH。各种类型HH共同病理基础为铁代谢调节激素hepcidin分泌不足或缺乏。因此激素替代疗法，应用hepcidin分子或hepcidin刺激剂将是未来血色病治疗最有前景的策略。在去铁治疗的同时，应针对各种并发症采取相应的治疗措施。总之，早期诊断和及时开展去铁治疗可延长血色病患者的生存时间。

目前美国正在进行一项大规模、多中心血色病及铁过量筛查(Hemochromatosis and Iron Overload Screening，HEIRS)研究，5个研究中心同时招募不同种族的受试者，为期5年，此研究将对血色病及铁过量的流行病学、基因及环境影响因素、对社会个人的影响等方面进行全面研究，并将为疾病的诊断及筛查政策的制定提供有力的证据。

（王长征　张骅）

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来源：《消化科病例分析：入门与提高》
作者：李兆申 宣世英 李海 尧颖 梁志海
页码：291-294
出版：人民卫生出版社