2019年2月，发表于《Lancet Haematol》上的一项1/2a期研究，考察了依鲁替尼和纳武单抗联合治疗复发性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的安全性和有效性。

背景：临床前研究已证实依鲁替尼和免疫检查点抑制剂之间具有协同的抗肿瘤作用。本研究旨在评估依鲁替尼和纳武单抗联用治疗复发或难治性B细胞恶性疾病患者的安全性和有效性。

方法：研究者在澳大利亚、以色列、波兰、西班牙、土耳其和美国的21家医院开展了一项两部分的、开放标签的1/2a期研究。A部分（剂量升高）的主要目的是评估依鲁替尼（420 mg或560 mg，每日口服）联用静脉输注纳武单抗（3 mg/kg，每2周一次）的安全性，以确定复发或难治性高风险慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(del17p或del11q)、滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的2期推荐剂量。

B部分扩展期的主要目的是考察4个队列中依鲁替尼和纳武单抗联用的初步活性（有应答的患者百分比）：复发或难治性高风险慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（del17p或del11q）、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和Richter征转化。本试验已注册在ClinicalTrials.gov，注册号是NCT02329847。本试验正在进行中。

结果：2015年3月12日和2017年4月11日间，纳入了144名患者。3名患者在接受研究治疗前死亡；因此，141名患者被纳入至本分析。A部分有14名，B部分有127名。

在弥漫大B细胞淋巴瘤队列中，1个毒性限制性剂量是420 mg（3级高胆红素血症），5日后恢复。依鲁替尼和纳武单抗联用组，36名高风险慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中22名（61%）有应答，40名滤泡性淋巴瘤患者中13名（33%）有应答，45名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中16名（36%）有应答，20名Richter转化患者中13名（65%）有应答。

最常见的所有级别不良事件是腹泻（141名患者中47名[33%]），粒细胞缺乏症（44[31%]）和疲劳（37[26%]）。141名患者中11名（8%）因不良事件导致死亡；没有报道为药物相关不良事件。最常见的3~4级不良事件是嗜中性白细胞减少症（141名患者中40名[28%]）和贫血（32[23%]）。最常见的严重不良事件包括贫血（141名患者中6名[4%]）和肺炎（5名[4%]）。最常见3~4级免疫相关不良事件是皮疹（141名中11名[8%]）和丙氨酸转氨酶增加（3名[2%]）。

意义：在慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、和弥漫性大B细胞淋巴瘤中，依鲁替尼和纳武单抗联用具有可接受的安全性，并且初步抗肿瘤活性与单用依鲁替尼相似。Richter征转化患者的临床应答是积极的并支持进一步的临床评估。

（选题审校：谈志远 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）