免疫治疗的出现，是肿瘤治疗的重大突破。不过，单药免疫治疗有效率有待提高。各类联合方案相继出现，其中放疗联合免疫治疗方案备受期待。

2021年2月，发表在《Cancer Med》的一项系统评价和荟萃分析，考察了PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗（RT）用于非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。

放免联合的疗效和毒性仍有争议

NSCLC是一种常见的恶性肿瘤，在全球范围内发病率和死亡率都很高，常规治疗包括手术、化疗和RT。过去几十年，对于局部晚期和转移性NSCLC，尽管联合使用上述疗法取得一定进展，但存活率和局部控制率仍然不佳。

目前，新型抗癌药免疫检查点抑制剂（ICI）带来希望。程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1（PD-1/PD-L1）抑制剂是最重要和最常用的一类ICI。近年来，越来越多的临床研究在评估PD-1/PD-L1抑制剂联合RT治疗NSCLC的效果。这种组合被称为“放-免联合疗法”。然而，关于该疗法对NSCLC患者疗效和毒性，研究结论相互矛盾。

荟萃分析：放免联合可改善OS、PFS 仅增加轻度肺炎风险

目前，高质量荟萃分析结果使高质量证据得到越来越广泛的认可。发表在《Cancer Med》的该项系统评价和荟萃分析，考察RT联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC患者的安全性和有效性。

纳入20项临床研究，涉及2027名NSCLC患者。

与非联合治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合RT与总生存期（OS）（1年OS：比值比[OR]1.77，p=0.000；2年OS：OR 1.77，p=0.000）和无进展生存期（PFS）（0.5年PFS：OR 1.83，p=0.014；1年PFS：OR 2.09，p=0.003；2年PFS：OR 2.47，p=0.023）延长相关。

联合治疗还提高了客观缓解率（OR 2.76，p=0.038）和疾病控制率（OR 1.80，p=0.004）。

荟萃分析表明，与非联合治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合RT不会增加严重不良事件发生率(≥3级）；然而，这种方法增加了1～2级免疫相关或放射性肺炎的发生率。

亚组分析显示，RT后序贯PD-1/PD-L1抑制剂优于同时PD-1/PD-L1抑制剂以及PD-1/PD-L1抑制剂后序贯RT。

在晚期NSCLC患者中，立体定向体RT或立体定向放射外科联合PD-1/PD-L1抑制剂，可能比常规RT联合PD-1/PD-L1抑制剂更有效。

由此，作者认为，PD-1/PD-L1抑制剂联合RT可改善晚期NSCLC患者的OS、PFS和肿瘤应答率，而不增加严重不良事件。然而，联合治疗可增加轻度肺炎发生率。

放免联合获益更多的机制

研究人员观察到，PD-1/PD-L1抑制剂联合RT治疗可延长1年和2年的OS，改善0.5年、1年和2年的PFS，且能改善ORR和DCR。

放免联合治疗生存获益更高和肿瘤应答率更好，可归因于以下机制：PD-1受体在肿瘤微环境诱导的活化浸润T细胞上高度表达，PD-L1在肿瘤细胞表面表达。肿瘤细胞可以触发PD-1途径，以逃避抗肿瘤免疫反应，PD-1或PD-L1抑制剂可以恢复T细胞信号，随后重新激活特异性CD8+T细胞的抗肿瘤活性。CD8+T细胞的富集和激活，是PD-1/PD-L1抑制剂发挥治疗作用的关键过程。

（i）RT通过增加肿瘤相关抗原、主要组织相容性复合物和损伤相关分子模式的表达，诱导并增强肿瘤的免疫原性。随后CD8+T和树突状细胞加速富集和激活，在体内诱导抗肿瘤免疫效应。

（ii）RT还调节肿瘤微环境，增加肿瘤微环境中趋化因子CXCL10和CXCL16的水平，并促进CD8+T细胞向肿瘤部位迁移。

（iii）RT激活cGAS/STING通路，产生有效的免疫应答。

（iv）ICI不仅激活CD8+T细胞，还使肿瘤血管系统正常化，降低肿瘤缺氧状态，并提高肿瘤对放射的敏感性。

（v）RT期间，未受辐射的远处肿瘤部位可检测到“远隔效应”。因此，PD-1/PD-L1抑制剂联合RT可能会促进“远隔效应”，提高免疫治疗对癌症的有效性。

PD-1/PD-L1抑制剂联合RT的给药顺序，是该研究领域的重点。该研究的亚组分析表明，RT后给予PD-1/PD-L1抑制剂的效果，优于同时给予PD-1/PD-L1抑制剂和应用PD-1/PD-L1抑制剂后给予RT。这一结果与临床前研究建立的理论一致。

值得注意的是，RT除了能激活免疫系统外，还可能导致淋巴细胞减少，从而影响ICI的疗效。据报道，辐射引起淋巴细胞减少症的主要影响因素是多疗程放疗、多部位放疗、高剂量放疗和所用放疗技术的变化（SBRT倾向于降低这一风险）。放疗采用SBRT或SRS来联合PD-1/PD-L1抑制剂结果有利，可归因于SBRT上述优点。SBRT和粒子束放射治疗将有助于减少对正常组织照射的体积并激活免疫系统，因此当与PD-1/PD-L1抑制剂联合时，是更好的放射治疗选择。临床前研究已经考察了低剂量照射或精确放疗对免疫系统的影响，这一主题将是未来研究的重点。

总之，RT后序贯给予PD-1/PD-L1抑制剂，采用精准的RT技术如SBRT，可能会给患者带来更大获益。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer Med. 2021 Feb;10(4):1222-1239.
Safety and Efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors combined with radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33465302/