免疫检查点抑制剂（ICI）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗带来重大突破，同时产生全新的毒性谱——免疫相关不良事件（irAE）。尽管有治疗药物，一些患者因未早发现irAE失去生命。如何早期预测irAE，值得探索。

2022年9月，中国学者发表在《Cancer Immunol Immunother》的随机临床试验的网状荟萃分析，考察了多种ICI治疗晚期NSCLC严重irAE的特点，并对安全性进行了排名。

一些患者因irAE确诊晚失去生命 需探索如何早期预测irAE

目前，在临床中广泛应用的ICI包括抗CTLA-4抗体、PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂。一系列随机临床研究表明，与化疗相比，ICI单药或联合化疗作为晚期NSCLC的一线治疗，疗效更好且副作用更少。

然而，CTLA4、PD1和PD-L1是免疫耐受的关键调节因子，在生理状态下可阻止自身免疫反应发生。ICI相关药物可激活抗肿瘤免疫，同时也可导致其他部位自身免疫，表现为irAE。

PD-1或PD-L1抑制剂引起的irAE与剂量无关，所有级别发生率为27%，≥3级发生率为6%。CTLA-4抑制剂引起的irAE总发生率因剂量而变化，所有级别irAE发生率为72%，≥3级为24%。

统计数据显示，接受ICI治疗的晚期NSCLC患者，8%～10%出现严重（3～5级）irAE。另根据报告，1～2%患者死于中度、重度或危及生命irAE，如结肠炎和肺炎。

Chen等人的研究表明，17%的研究过度强调实验方案安全，尽管糖皮质激素和类固醇可用于irAE，但仍有一些患者因诊断晚而死亡，这强调了确定irAE预测因素以及早期管理和预防的重要性。然而，哪种治疗方案更可能诱发严重irAE，存在争议。

网状荟萃分析：ICI治疗晚期NSCLC毒性排座次 各有特点

发表在《Cancer Immunol Immunother》的该网状荟萃分析，提供了多种ICI治疗晚期NSCLC的完整毒性概况，并对安全性进行了排名。

严重皮肤irAE发生率，9组患者从高到低依次为：纳武利尤单抗+伊匹单抗+铂（79.1%）、帕博利珠单抗（75.2%）、纳武利尤单抗+伊匹单抗（72.9%）、卡瑞利珠单抗+铂（64.9%）、阿替利珠单抗+铂（47.4%）、纳武利尤单抗（44.2%）、德瓦鲁单抗（40.5%）、帕博利珠单抗+铂（15.5%）、含铂化疗（10.3%）。

对于严重结肠炎，7组的发生率从高到低依次为：纳武利尤单抗+伊匹单抗+铂（72.4%）、纳武利尤单抗（63.1%）、阿替利珠单抗+铂（56.9%）、德瓦鲁单抗（56.6%）、帕博利珠单抗（54.9%）、帕博利珠单抗+铂（38.6%）、含铂化疗（7.4%）。

对于严重内分泌irAE，9组的发生率从高到低依次为：德瓦鲁单抗（74.3%）、阿替利珠单抗+铂（54.5%）、纳武利尤单抗+伊匹单抗（54.0%）、卡瑞利珠单抗+铂（51.7%）、纳武利尤单抗+伊匹单抗+铂（51.6%）、帕博利珠单抗+铂（49.8%）、帕博利珠单抗（49.2%）、纳武利尤单抗（46.3%）、含铂化疗（18.6%）。

对于严重肺炎，9组发生率从高到低依次为：纳武利尤单抗（84.3%）、帕博利珠单抗（84.1%）、德瓦鲁单抗（66.1%）、卡瑞利珠单抗+铂（61.4%）、阿替利珠单抗+铂（50%）、帕博利珠单抗+铂（43.4%）、含铂化疗（16.2%）、阿替利珠单抗（6.2%）。

对于严重肝炎，8组发生率从高到低依次为：帕博利珠单抗（68.8%）、纳武利尤单抗+伊匹单抗+铂（65%）、帕博利珠单抗+铂（64.6%）、德瓦鲁单抗（57.9%）、纳武利尤单抗（47.1%）、阿替利珠单抗+铂（43.4%）、卡瑞利珠单抗+铂（42%）、含铂化疗（11.2%）。

因此，除含铂化疗之外，与其他基于免疫的方案相比，帕博利珠单抗+铂与严重皮肤irAE和结肠炎发生率较低相关，纳武利尤单抗与严重内分泌irAE发生率较低相关，阿替利珠单抗与重度肺炎发生率较低相关，卡瑞利珠单抗+铂与重度肝炎发生率较低相关。

减少irAE导致的悲剧 需探索更多标记物

随着ICI在临床上广泛应用，irAE作为一种全新的毒性谱，可影响任何组织或器官，严重irAE在ICI中比在化疗中更为普遍。

研究表明，药物类型、肿瘤类型、irAE史和其他免疫相关病史都对irAE发生率和严重程度有一定影响。不同ICI具有不同的免疫机制，甚至属于同一机制的ICI对不同irAE也具有不同耐受性。

该研究发现，化疗可以降低严重irAE的发生概率，这可能与化疗引起免疫抑制有关。

有趣的是，纳武利尤单抗+伊匹单抗组的严重皮肤与内分泌irAE发生率高于纳武利尤单抗；因此，双重ICI导致更多irAE，可能与其增加免疫细胞失衡有关。

该研究还发现了一些新的现象，除了铂化疗，帕博利珠单抗+铂的严重皮肤irAE和结肠炎、纳武利尤单抗的严重内分泌irAE、阿替利珠单抗的重度肺炎、卡瑞利珠单抗+铂的严重肝炎发生率最低。

有研究证实，irAE与癌症患者生存密切相关。尽管该研究有一些局限性，对预测和治疗irAE仍有用途。目前，一些研究表明，外周血嗜酸性粒细胞与irAE相关。一些研究表明，IL-17周期、CD177和CEACAM1的表达以及中性粒细胞在胃肠道毒性的进展中发挥着重要作用。然而，关于其他irAE的发病机制和预测因素，研究很少，irAE的评估系统需要进一步完善。

在未来，仍需要更多的研究来关注irAE的标记物，降低irAE发生率，提高ICI治疗效果，最大化患者获益。

（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer Immunol Immunother. 2022 Sep;71(9):2239-2254.
Severe immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: a network meta-analysis of randomized clinical trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35124713/