非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移很常见，且预后不佳，治疗又很棘手。

2022年12月，中国学者发表在《Cancer Immunol Immunother》的系统评价和荟萃分析，考察了免疫检查点抑制剂（ICI）用于NSCLC合并脑转移的疗效。

NSCLC脑转移常见且棘手 ICI效果仍有争议

脑是NSCLC最常见的转移部位之一。在最初诊断时，约20%的NSCLC患者伴有脑转移，25%～50%的患者最终会在疾病进程中脑转移。NSCLC患者存在脑转移，不仅增加了治疗难度和复杂性，而且严重影响生活质量和生存时间，无任何治疗的情况下，患者的总生存期（OS）仅为1～2个月。

在具有驱动基因突变的NSCLC患者中，除了局部放疗和手术外，包括新一代表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂在内的全身疗法，显示出良好的颅内活性。

在NSCLC的治疗中，ICI作为最新的抗肿瘤方案之一，被寄予厚望。然而，ICI在脑转移患者中的意义，尚不清楚。

系统评价和荟萃分析：ICI有临床活性 但脑转移者确实结局稍差

发表在《Cancer Immunol Immunother》的该系统评价和荟萃分析，探讨了ICI对合并脑转移NSCLC患者的疗效。也评估了脑转移对ICI治疗结局的影响。

系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库，确定ICI对NSCLC合并脑转移的疗效或评估脑转移与ICI结局相关性的研究。结局包括颅内客观缓解率（icORR）、颅内疾病控制率（icDCR）、全身ORR和DCR。

共纳入33项研究。对于存在任何脑转移的PD-L1未选择患者，汇总icORR为13%（95% CI 6～23%），icDCR为50%（95% CI 40～63%）。

对于活动性脑转移，汇总icORR为15%（95% CI 6～28%），icDCR为47%（95% CI 36～57%）。

对于任何脑转移的PD-L1≥50%的患者，汇总icORR和icDCR分别为68%（95% CI 57～80%）和82%（95% CI 73～92%）。

此外，任何脑转移的汇总全身ORR和DCR分别为22%（95% CI 15～30%）和41%（95% CI 18～67%）。

与无脑转移患者相比，有脑转移患者无进展生存期（HR 1.19，95% CI 1.07～1.33，P=0.0016）和总生存期（HR 1.14，95% CI 1.03～1.25，P=0.011）较低。然而，有和无脑转移患者的全身ORR无显著差异（OR 0.94，95% CI 0.72～1.20，P=0.629）。

因此，在NSCLC合并脑转移患者中，ICI可能具有临床活性。对于NSCLC患者的脑转移，需要更有效的治疗。

PD-L1表达较高 ICI对脑转移的效果或越好

ICI单药治疗或联合治疗（即联合化疗或不同机制的另一种ICI），已成为无靶向驱动基因突变的NSCLC的标准治疗。然而，ICI在合并脑转移NSCLC患者中的作用，尚未完全确定。

该荟萃分析考察了脑转移对ICI治疗患者生存结局的影响。在ICI治疗的患者中，脑转移与PFS和OS较差相关。然而，有脑转移患者和无脑转移患者的全身ORR没有显著差异。

ICI治疗脑转移应答率异质性的生物学机制，尚未完全阐明。根据ICI的机制，免疫识别并不完全依赖于与肿瘤细胞的密切接触，免疫细胞移动可使中枢神经系统中产生抗肿瘤反应。这可能解释了一些研究中的观察结果，即ICI单药治疗可以获得与全身反应率相似的中枢神经系统反应率。然而，一些其他研究报告，与NSCLC患者成对的原发病灶相比，脑转移组织为抑制性免疫微环境，表现为PD-L1表达或淋巴细胞肿瘤浸润降低。这可能导致ICI在NSCLC颅内转移中的应答不佳。在本荟萃分析中，有任何脑转移的患者汇总icORR和icDCR分别为13%和50%，这两项数据与既往研究的颅外ORR和DCR数据大致相当，也与汇总全身ORR（22%）相当。这些结果表明，NSCLC的脑转移病灶可能与脑外疾病一样有可能从ICI获益。

总之，该研究表明，ICIs治疗可能对合并脑转移的NSCLC患者具有临床活性。NSCLC的脑转移从ICI中的获益可能与脑外病灶一样。该研究还发现，在ICI治疗的NSCLC患者中，脑转移与PFS和OS较差相关，这突出了对NSCLC的脑转移病灶进行更有效治疗的必要性。进一步开展评估联合治疗的前瞻性临床试验，有助于改善NSCLC合并脑转移患者的结局。重要的是，需要确定最佳治疗的顺序。最后，还应进行进一步研究，更好地了解脑转移的免疫环境，并探索预测NSCLC患者脑转移对ICI应答的潜在临床或生物学因素。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer Immunol Immunother. 2022 Dec;71(12):3071-3085.
Brain metastases and immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35648238/