30岁女性，突发眩晕、呕吐、耳鸣、视物旋转及复视，后枕部疼痛，左侧肢体无力加重，左侧偏身麻木。头颅MRI检查，显示右小脑半球梗死，收入神经内科重症监护病房。年纪轻轻，已经是第2次发生脑梗，但无高血压病、糖尿病等心血管危险因素。导致该年轻女性频繁脑梗的原因是什么？

一、病历摘要

患者女性，30岁，河北人。主因“眩晕，呕吐3天”于2006年5月25日入院。患者于3天前突感眩晕伴呕吐（非喷射性），视物成双，耳鸣，左侧肢体无力加重，不能持物及行走，左侧偏身麻木。当地医院头颅CT扫描未见明显异常），按椎基底动脉供血不足予以盐酸培他定静脉输注治疗。次日头痛明显，即刻行头颅MRI检查，显示右小脑半球梗死病后第3天收入我院神经内科重症监护病房。

既往无高血压病、糖尿病史。无肝炎和结核等传染病史。曾有磺胺、庆大霉素、青霉素过敏史。13年前无明显原因出现双下肢无力，表现为行走吃力，身体前倾，易跌倒以及登高抬腿困难，尤以上下楼时明显。症状时轻时重，休息后缓解，劳累后加重，但无明显晨轻暮重现象。有时双上肢亦感无力，但从未诊治。4年前突发言语不清，左侧肢体无力，不能持物和行走。头MRI检查提示扣带回区脑梗死。经治疗言语恢复如常，遗留左侧肢体轻度无力，可生活自理。当年于北京某医院行头MRI检查，显示右侧脑室体部片状异常信号，T2WI呈高信号进一步行脑梗死病因学检查，结果提示：血、尿常规、血糖、胆固醇、甘油三酯、肾功能均正常，梅毒反应素试验、抗可提取性核抗原抗体（ENA）、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（c‐ANCA）阴性，补体C3、C5正常，狼疮抗凝物、红细胞沉降率、C反应蛋白，血同型半胱氨酸正常，腰椎穿刺脑脊液压力105mmH2O，常规、生化正常，IgG合成率正常，寡克隆区带阴性，神经节苷脂抗体阴性。颈部血管彩色多普勒超声、经颅多普勒超声、超声心动图均未见异常。但谷氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶，肌酸激酶，羟丁酸脱氢酶等各种血清酶水平明显增高，运动后血乳酸水平显著增高。肌电图检查可疑肌源性损害，单纤维肌电图检查Jitter轻度增宽，证实为肌源性损害。肌活检光镜发现肌纤维内酸性磷酸酶活性明显增高（酸性磷酸酶染色），空泡样变纤维多为Ⅱ型纤维（三磷酸腺苷染色）。肌活检电镜发现肌原纤维结构、肌原纤维间和肌浆膜下糖原颗粒明显增多；膜性空泡内充满糖原颗粒；小灶性肌原纤维破坏，并由糖原颗粒、囊性结构和溶酶体代之；间质细胞内糖原堆积。故诊断为Ⅱ型糖原累积病。曾服用维生素治疗，但效果不佳。

两侧大脑半球左右对称，中线结构居中。右侧小脑半球可见片状异常信号影，T1WI呈低信号（a），T2WI（b、d）、FLAIR（c）呈高信号，病变累及小脑蚓部，无明显占位效应。右侧侧脑室较对侧扩大，双侧侧脑室旁可见晕状异常信号，T2WI（e）高信号

入院时体格检查：T36℃，P75次／分，R21次／分，BP135／97mmHg。心肺腹检查未见异常。神经系统检查∶意识清楚，精神状态、情感反应、认知功能和理解判断正常；无失语及构音障碍；可疑颈抵抗，Kernig征及Brudzinski征阴性；双眼向左侧凝视，向右侧可见水平眼震，余脑神经未见异常；左上下肢肌力Ⅳ级，右上下肢肌力正常；四肢肌张力正常，腱反射正常，病理征未引出；指鼻试验和跟膝胫试验稳准；左侧偏身针刺觉减退，深感觉正常。发病以来精神食欲差，睡眠增多，二便正常。

入院后诊断为小脑梗死，Ⅱ型糖原累积病。给予抗凝（低分子肝素）、抗血小板（奥扎格林钠）、降脂（辛伐他汀）、脱水降颅压（甘露醇、甘油果糖）等治疗，10天后血压稳定于110／70mmHg，症状明显好转。进一步检查包括：①脑血管影像学检查：头颅MRA未见异常；②凝血功能检查：除纤维蛋白原（2－4g／L）轻度增高（4.85g／L）外，凝血酶原时间、凝血酶时间和部分活化凝血酶原时间均在正常范围内；③血生化检查：多种血清酶增高，血脂增高，尿酸下降。

基底动脉、两侧颈内动脉颅内段、大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉以及大脑前、后交通动脉显示尚可，血管（血流）形态未见明确异常改变

二、病例特点与分析

（一）病例特点

1﹒青年女性，急性起病。

2﹒主要症状突发眩晕、呕吐、耳鸣、视物旋转及复视，后枕部疼痛，左侧肢体无力加重，左侧偏身麻木。

3﹒主要既往史为肌无力13年、扣带回脑梗死4年，经肌活检诊断为Ⅱ型糖原累积病。

4﹒主要阳性体征为双眼向右凝视障碍，右视水平眼震，左上下肢肌力4级，左偏身痛觉减退。

5﹒主要辅助检查结果为右小脑半球梗死；血清酶增高和血脂轻度增高。

（二）病例分析

1﹒定位分析

患者左侧中枢性轻偏瘫，提示右侧皮质脊髓束受损；左侧偏身痛觉减退，提示右侧脊髓丘脑束或上行至皮层的纤维受损。双眼球向右侧凝视障碍，与左侧中枢性偏瘫和偏身感觉障碍呈交叉性，故提示右侧脑桥侧视中枢受损。双眼右视水平眼震以及眩晕、呕吐、视物旋转等症状提示前庭神经核或其联系纤维受损。后枕部疼痛与后颅凹脑膜、血管、神经结构损伤有关。上述损害结构提示病变位于后颅凹，特别是脑干的脑桥部，但影像学检查仅显示右小脑半球病变，脑桥内并无病灶，故推测脑桥损害为受小脑病变影响所致。

2﹒定性分析

①Ⅱ型糖原累积病（儿童型）：患者13年前四肢无力，4年前脑梗死，北京某医院的一系列病因学检查结果是血清酶（谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、羟丁酸脱氢酶）异常增高；肌电图提示肌源性损害；肌肉活检主要可见肌纤维内酸性磷酸酶活性明显增高，Ⅱ型肌纤维空泡样变以及肌原纤维结构、肌原纤维间和肌浆膜下糖原颗粒明显增多，由此诊断为Ⅱ型糖原累积病。患者本次起病为卒中样，影像学检查提示右侧小脑半球缺血性改变，故临床符合急性小脑梗死诊断。根据患者起病年龄较轻（30岁），患有Ⅱ型糖原累积病，曾有1次脑梗死病史，且无其他脑血管病变基础，故本次脑梗死仍归因于Ⅱ型糖原累积病的脑血管病变；②线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征：多在40岁以前发病，常有肌无力和脑卒中表现，此外还可有癫痫发作，智力低下、神经性耳聋等。头颅CT或MRI显示以枕叶主的脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致。化验检查发现血和脑脊液中乳酸及丙酮酸增多。最终确定诊断取决于肌活检病理学检查。本例患者具有肌无力和脑卒中病史，曾运动后血乳酸水平增高，与MELAS综合征很相像，但患者的脑梗死（扣带回和小脑半球）病灶与主要脑血管分布一致，多次血清肌酶增高以及肌活检证实糖原累积表现，故可排除MELAS综合征。

三、文献复习

Ⅱ型糖原累积病（glycogen storage disease typeⅡ，GSDⅡ）又称酸性麦芽糖酶缺乏症（acid maltase deficiency，AMD），属于常染色体隐性遗传性疾病，由于染色体17q23225上编码酸性麦芽糖酶的基因异常，造成溶酶体内的酸性麦芽糖酶缺乏，糖原不能被分解，堆积在溶酶体和胞质中，引起溶酶体的增生和破坏，细胞结构和功能障碍，病变主要累及骨骼肌。临床上根据发病年龄分为婴儿型（Pompe’s disease）、儿童型（Hers’disease）和成人型。各型临床表现有所差异。婴儿型出生后不久便表现出严重肌张力低下，并在1岁内死于心脏或呼吸功能衰竭。儿童型和成年型较为良性，症状仅限于骨骼肌，临床上类似于肢带型肌营养不良或多发性肌炎。20～30岁的成人型表现为肢带肌肉力弱，数年后出现呼吸困难，因呼吸衰竭而死亡。肌肉活检和肌电图以及化验检查可提供诊断证据。如电镜下可见肌细胞的肌浆内有大量糖原颗粒聚集，特别是肌膜下明显；肌原纤维之间和肌丝之间可见糖原聚集，糖原游离在肌细胞内。在肌纤维萎缩时，可见纤维消失处较多糖原颗粒充填，亦可见到玫瑰花型糖原颗粒；细胞器移位、受压、并被糖原颗粒代替；线粒体增多、肿胀、空泡化。少数患者肌纤维坏死，间质纤维结缔组织及脂肪组织增生。肌电图显示一般肌源性损害特特点，而无神经源性异常。化验检查提示多项血清酶异常增高。虽然GSDⅡ主要累及骨骼肌，但已有数例中枢神经系统受累的报告。DiMauro曾对一例成人型GSDⅡ患者进行尸检，发现形态学的异常仅限于肌肉组织（肌肉空泡化），然而不仅肌肉，肝和脑组织的酸性麦芽糖酶活性仅是正常的6%，从而说明除肌肉病变外其他器官亦可受累。

Sahin M等研究证实青少年和成人型GSDⅡ除了骨骼肌受累外，颅内血管表现为弥漫性动脉梭形动脉瘤，尤其是基底动脉系统。电子显微镜发现脑血管内皮细胞，包括脉络丛的毛细血管内皮细胞因糖原沉积而扩大。Braunsdorf报道一例已证实为Ⅱ型糖原累积病的患者存在基底动脉梭形动脉瘤、颈内动脉扩张、多发性颅内动脉栓塞。Matsuoka等对一例死于基底动脉瘤破裂的GSDⅡ患者进行尸检，发现脑内动脉和微动脉的中膜平滑肌细胞内广泛空泡样变性，提示平滑肌病变使动脉壁脆性增加，导致动脉瘤形成。Kretzschmar等报告一例GSDⅡ患者，除骨骼肌和肝脏明显受累外，中枢神经系统病变突出，如：①CT扫描可见白质低密度；②MRI检查可见白质高信号（脱髓鞘改变）；③神经病理学发现血管壁细胞空泡样变，小动脉或大动脉壁细胞空泡大小不一；动脉壁的部分间充质细胞和平滑肌细胞含有空泡，并充满PAS阳性的颗粒状物质；电子显微镜显示颅内大动脉内膜平滑肌细胞、小动脉和毛细血管的间充质细胞溶酶体和胞浆内含有自由糖原。这些局部的糖原沉积可导致严重的细胞损害以至坏死，而血管壁的细胞损害将致颅内多处小动脉瘤形成。此外，神经细胞和非神经细胞也可受累。脊髓前角细胞和脑干运动神经核（神经细胞）内糖原累积最为明显，而皮层神经元受累最少。大脑皮质、皮层下白质、小脑的星形胶质细胞（非神经元细胞）糖原累积最为显著。少突胶质细胞和施万细胞也有糖原沉积。Araoz超微结构研究表明，周围神经的施万细胞和间充质细胞的胞浆亦有糖原颗粒沉积，施万细胞亦含脂质空泡。尽管大多数髓鞘是正常的，但髓鞘内折部位含有充满糖原的施万细胞突起。神经滋养血管的间充质细胞、神经内膜的成纤维细胞亦有胞浆糖原大量沉积。总之，儿童及成人型GSDⅡ不仅可累及骨骼肌，还可损害脑血管、神经细胞、非神经细胞以及周围神经，并出现相应的临床症状。

四、危重疑难点分析

本例患者少年时开始有肌无力表现，青年时曾有1次扣带回脑梗死，本次刚刚进入中年再次发生小脑梗死，整个十余年病程中具有持续肌无力和反复脑卒中两大特点。经多项脑血管相关检查排除了常见的脑血管疾病，经肌电图和肌活检检查证实为Ⅱ型糖原累积病。Ⅱ型糖原累积病为少见疾病，该病不仅仅累及骨骼肌，还可损害脑血管壁细胞以及其他神经组织，引起相应的临床症状体征。因此，对于青少年发生的脑卒中，特别是伴有其他神经系统损害的患者须认真进行病因排查。相关化验检查（如血清酶等）可提供具有参考价值的线索。但最后的确诊依据仍然是病理检查。由于脑组织活检取材比肌活检困难，故后者在临床上的应用更为广泛。

（肖淑英）

参考文献

1﹒彭斌，陈琳，倪俊﹒疑难病例析评第55例四肢无力－高乳酸血症－脑梗死﹒中华医学杂志，2004，84：866‐867﹒

2﹒Araoz C，Sun CN，Shenefelt R，et al﹒Glycogenosis typeⅡ（Pompe’s disease）：Ultrastructure of peripheral nerves﹒Neurology，1974，24：739‐742﹒

3﹒Braunsdorf WE﹒Fusiform aneurysm of basilar artery and ectatic internal carotid arteries associated with glycogenosis type2（Pompe’s disease）﹒Neurosurgery，1987，21：748‐749﹒

4﹒DiMauro S，Stern LZ，Mehler M，et al﹒Adult‐onset acid maltase deficiency：a postmortem study﹒Muscle Nerve，1978，1：27‐36﹒

5﹒Hui KS，Williams JC，Borit A，et al﹒Generalized glycogenosis（Pompe’s disease）in an11‐year‐old girl﹒Arkh Patol，1978，40：69‐71﹒

6﹒Kretzschmar HA，Wagner H，Hubner G，et al﹒Aneurysms and vacuolar degeneration of cerebral arteries in late‐onset acid maltase deficiency﹒J Neurol Sci，1990，98：169‐183﹒

7﹒Makos MM，McComb RD，Hart MN，et al﹒Alpha‐glucosidase deficiency and basilar artery aneurysm：report of a sibship﹒Ann Neurol，1987，22：629‐633﹒

8﹒Martini C，Ciana G，Benettoni A，et al﹒Intractable fever and cortical neuronal glycogen storage in glycogenosis type2.Neurology，2001，57：906‐908﹒

9﹒Matsuoka Y，Senda Y，Hirayama M，et al﹒Late‐onset acid maltase deficiency associated with intracranial aneurysm﹒Neurology，1988，235：371‐373﹒

10﹒Miyamoto Y，Etoh Y，Joh R，et al﹒Adult‐onset acid maltase deficiency in siblings﹒Acta Pathol Jpn，1985，35：1533‐1542﹒

11﹒Sahin M，duPlessis AJ﹒Hydrocephalus associated with glycogen storage disease typeⅡ（Pompe’s disease）﹒Pediatr Neurol，1999，21：674‐676﹒

来源：《危重神经疾病病例研究》
作者：宿英英
页码：37-42
出版：人民卫生出版社