一名老年男性，有发热、头痛、脑膜刺激征阳性等常见的脑膜炎症状体征，但比较诡异的是，多次脑脊液常规检查白细胞在正常范围内。该老年患者究竟患有何病？

患者男性，69岁，主因“头痛1个月，加重1周”于2003年3月入院。患者1个月前无明显诱因出现头痛，主要位于前额部，呈间断性刀割样疼痛，伴烦躁不安，易怒。夜间头痛明显，影响睡眠。1周前头痛剧烈，喷射样呕吐，伴进食减少。予以对症治疗略有好转。4天前全头剧痛，伴低热（体温37.4～37.8℃）。1天前突发左侧肢体无力，言语不清，约7～8分钟后好转。当地医院头颅CT扫描显示右放射冠腔隙性脑梗死，经“血栓通”中药治疗，头痛无缓解。为进一步诊治转来我院。既往体健，否认各种慢性病、传染病、遗传病史，否认近期感染史，否认动物接触史。

入院时体格检查：T37.9℃，P78次／分，R20次／分，BP130／80mmHg。皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结不肿大。五官无异常，甲状腺无肿块。双肺呼吸音清晰，心界不大，心率78次／分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻杂音，脊柱四肢无畸形。神经系统检查：意识清楚，烦躁不安、欣快多语；眼球活动充分，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏；眼底视乳头边界不清，动静脉比例1︰2；面纹对称，伸舌居中；四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射正常，左Babinski征可疑，右Babinski征阴性；颈有抵抗，Kernig征阳性。

入院时诊断为“脑膜炎？炎症性质需进一步检查”。治疗以脱水降颅压为主。入院后血常规白细胞6.8×109／L，多核粒细胞71%，淋巴细胞17%，单核细胞12%；抗体3项（HIV抗体、梅毒抗体、丙肝抗体）阴性；肿瘤标志物4项（癌胚抗原、前列腺特异抗体、CA125、CA199）均在正常范围；头颅MRI除脑白质变性外，未见其他异常；EEG可见全部导联低幅阵发短程慢波3～7C／S；腰椎穿刺脑脊液压力＞300mmH2O，细胞总数58×106／L，白细胞4×106／L，葡萄糖0.67mmol／L，氯化物117mmol／L，蛋白0.62g／L。脑脊液病理检查发现多量真菌，根据形态推测为隐球菌。脑脊液墨汁染色涂片发现隐球菌，即刻给予抗真菌药物治疗，氟康唑0.4g，每日1次。治疗10天效果不显著，头痛仍较剧烈，并出现阵发性意识障碍，呼吸深快；双侧瞳孔不等大，左5.5mm＞右4mm，对光反应迟钝，立即加强脱水降颅压治疗，并行脑室穿刺引流。连续三次脑室液检查：白细胞（0～10）×106／L，葡萄糖1.8～2.3mmol／L，氯化物125～130mmol／L，蛋白0.53～1.31g／L。脑室液涂片均可见隐球菌。为了加强抗真菌治疗，予以脑室内注射两性霉素B，剂量从0.1mg开始，逐渐增至0.6mg，17天内共注射13次，总量达到3.5mg。同时静脉输注两性霉素B，从每日2mg开始，逐渐加量，第10天达到25mg；此后持续该剂量8天，总剂量280mg。治疗两周后病情稳定。连续3次复查脑室液的墨汁染色涂片，未发现隐球菌。入院后27天转院继续治疗。

二、病例特点与分析

（一）病例特点

1﹒患者老年男性，亚急性起病，渐进性加重。

2﹒主要症状为头痛、呕吐、低热和一过性左侧肢体力弱。

3﹒主要阳性体征为欣快多语、烦躁不安、眼底视乳头水肿、左侧病理征可疑和脑膜刺激征阳性。

4﹒影像学检查显示脑白质变性。EEG显示全部导联低幅阵发短程3‐7C／S的慢波。腰椎穿刺脑脊液压力明显增高，葡萄糖明显降低，而白细胞数正常。脑脊液病理检查可见多量真菌，形态似隐球菌；墨汁染色证实为隐球菌。此后多次脑室液检查葡萄糖降低而白细胞数正常，涂片可见隐球菌。经抗真菌治疗病情好转，脑室液墨汁染色涂片未再发现隐球菌。

（二）病例分析

1﹒定位分析

患者颈抵抗阳性、Kernig征阳性等脑膜刺激征表现提示脑膜受损。一过性左侧肢体力弱和左侧病理征可疑，提示右皮质脊髓束轻度受损。欣快多语和烦躁不安等精神症状提示以额、颞叶为主的广泛大脑皮质受损。眼底视乳头水肿提示颅内压增高。综合考虑病变以脑膜为主，大脑皮质轻度受累。

2﹒定性分析

患者老年男性，具有颅内压增高、脑膜刺激征阳性、脑脊液细胞数不高以及与脑膜炎相似的病程特点，故首先考虑脑膜癌病（癌性脑膜炎）之可能，但无脑脊液细胞学和肿瘤标志物证据。其次，患者脑膜受累的同时伴随发热，应考虑脑膜炎的可能。根据亚急性起病、进行性加重、颅内压增高、低热和血常规白细胞不高等特点，提示脑膜炎并不很急，但较严重。此时以结核性脑膜炎或隐球菌性脑膜炎的可能性更大。二者起病形式、临床表现、脑脊液常规检查很相似，且均可在未及时治疗的情况进行性加重，故鉴别诊断主要取决于微生物学或免疫学检查。最终在患者的脑脊液细胞学检查中发现大量真菌以及脑脊液墨汁染色阳性，故确定诊断为隐球菌性脑膜炎。抗真菌治疗后病情好转，脑脊液墨汁染色阴性，再次证实隐球菌性脑膜炎的诊断。

三、文献复习

（一）隐球菌脑膜炎

隐球菌存在于正常人的体表、口腔、粪便中。隐球菌为条件致病菌，从呼吸道侵入人体，引起轻度肺部炎症，或其他器官感染。隐球菌性脑膜炎是最常见的隐球菌感染疾病，通常亚急性或慢性起病，多见于罹患基础疾病或免疫缺陷疾病的患者。感染人类的隐球菌多为自然界普遍存在的A型或D型新型隐球菌，CD4＋T淋巴细胞越低，感染的机会越高。据文献报告大约10%～13%的HIV感染患者发生隐球菌感染。近些年，由于获得性免疫疾病增多，隐球菌脑膜炎的发病率有逐年上升的趋势。此外，一些原因不明的患者亦明显增多。

隐球菌脑膜炎起病缓慢并呈慢性或亚急性过程，早期常有头痛、发热、食欲下降等不适。数周后出现神经系统症状，如颅内高压表现和脑膜刺激征。脑脊液检查压力增高；白细胞数增高，并以淋巴细胞为主，但HIV感染患者白细胞计数增高不明显，甚至正常；葡萄糖和氯化物含量降低，蛋白质定量增高。脑脊液墨汁染色可见隐球菌，HIV感染患者阳性率高达70%～90%，而非HIV感染患者阳性率仅为50%。隐球菌性脑膜炎的影像学改变无特异性，头颅CT扫描所见多种多样，如脑膜增厚、单发或多发结节病灶、脑水肿或脑积水，但部分患者无异常发现；MRI对于脑实质或脑膜的结节病灶更敏感，HIV感染患者常常显示皮层萎缩。

隐球菌脑膜炎患者的主要治疗是联合应用两性霉素B和5‐氟胞嘧啶，其优势在于灭菌迅速，减少耐药，复发率降低；药物用量减少，副作用减轻。两性霉素B是浓度依赖性的药物，当每日剂量为0.3～0.5mg／kg时，非HIV感染患者治疗有效率在50%以上。美国感染疾病学会中枢神经系统隐球菌病治疗指南推荐剂量为每日0.5～1mg／kg；同时予以5‐氟胞嘧啶，每日100mg／kg；两药持续治疗2周。此后8周每日氟康唑400mg。用药期间每周检查脑脊液1次，直到隐球菌培养连续4周阴性，临床症状消失，脑脊液葡萄糖恢复正常，达到上述标准结束治疗。对于免疫抑制的非HIV感染隐球菌脑膜炎患者，前2周治疗同前，后8周氟康唑剂量加至每日800mg，在延长的6～12周氟康唑可减至每日200mg。对于HIV感染的隐球菌脑膜炎患者前期治疗与免疫抑制的非HIV感染患者相同，但后期可能需要终生氟康唑（每日200mg）治疗。通常两性霉素B和5‐氟胞嘧啶联合治疗2周后，脑脊液隐球菌转阴（60%～90%）。伴肾功能损害的隐球菌脑膜炎患者可选取脂质体两性霉素B，其有效剂量为每日4mg／kg。不能耐受氟康唑的隐球菌脑膜炎患者可改用伊曲康唑（200mg／天）。半数隐球菌脑膜炎患者颅内压增高，甘露醇和甘油果糖成为首选的脱水降颅压药物，同时可配合侧脑室穿刺引流（脑室扩大者）和去骨片减压术，美国感染疾病学会中枢神经系统隐球菌病治疗指南建议：排除了脑积水、严重脑水肿和占位效应后，可行腰椎穿刺脑脊液引流减压术。脑室引流术患者可同时脑室内注射两性霉素B，首次剂量0.05～0.1mg，以后每次增加0.1mg，直至每次0.5～1mg，每周2～3次，总剂量15mg，由此提高治疗效果。

隐球菌脑膜炎患者多经及时、彻底的抗真菌药物治疗好转或痊愈，但亦有部分患者迁延不愈，多次缓解复发。隐球菌脑膜炎的病死率高达42.7%。当出现以下情况时预示预后不良：①精神异常；②脑脊液白细胞计数＜20×106个／L；③脑脊液抗原滴度＞1∶1024；④脑脊液菌体计数＞280个×106／L；⑤合并中枢神经系统以外感染病灶。其他影响预后的因素还有早期确诊困难、延误治疗、伴随严重基础疾病和不能耐受药物治疗等。颅内压增高是隐球菌脑膜炎最严重的并发症，可导致预后不良，其机制与颅内隐球菌生长繁殖、真菌细胞及荚膜多糖增高、脑脊液黏滞性增高、微生物栓子形成、蛛网膜颗粒和淋巴管阻塞、脑脊液重吸收障碍有关。此外，隐球菌的致病力与荚膜多糖、磷脂酶、黑素、漆酶等毒力因子有关，毒力因子通过抑制机体吞噬作用和增强隐球菌膜通透性、诱导免疫耐受、削弱免疫应答等，使隐球菌在体内生长繁殖达到致病作用；有人发现脑脊液葡萄糖浓度与产生荚膜有关的CAP基因表达呈负相关，葡萄糖浓度越低，CAP基因表达越高，产生的荚膜越厚，毒力越大，因此，脑脊液葡萄糖越低，预后越差。非HIV感染隐球菌脑膜炎患者的预后比HIV感染隐球菌脑膜炎患者更差，前者30天内死亡率为21%，而后者仅为11%。

（二）脑脊液细胞数正常的隐球菌脑膜炎

Zμger等人曾观察了396例艾滋病患者，其中9%患有隐球菌脑膜炎。经26例完整病例的分析后，发现69%（18／26例）的患者脑脊液白细胞计数并无明显增高（＜20×106／L）。Coenjaerts等人对这一现象进行了较为详尽的研究，其结果表明：①虽然隐球菌的荚膜能诱发隐球菌脑膜炎患者的促炎因子产生，但很多患者脑脊液中几乎找不到中性粒细胞；②不产生荚膜的隐球菌与产生荚膜的隐球菌诱导炎性细胞因子的能力相同；③隐球菌中的甘露蛋白‐4（mannoprotein‐4，MP‐4）在抑制中性粒细胞向化学趋化因子迁移的过程中起着重要的作用。其作用机制为MP‐4通过降低化学吸引物感受器的敏感程度阻止中性粒细胞进入脑脊液。体外试验使用纯化的MP‐4可阻止白细胞向血小板活化因子、IL‐8、fMLP的迁移作用。MP‐4还可瞬时激发细胞中的钙离子产生，从而调节机体炎性趋化反应，钙离子在细胞内的激发作用经细胞与IL8或fMLP共同培养而消失。MP‐4对中性粒细胞表面的L‐Selectin表达具有非常强的抑制作用，同时MP‐4可以使中性粒细胞表面的TNF受体p55／p75从细胞表面脱落到培养基中，而对CD11b／18的表达具有非常强的刺激作用。脑脊液白细胞计数不高的隐球菌脑膜炎患者，在血清和脑脊液中均可检测到MP‐4。由此证实，MP‐4是抑制中性粒细胞向炎症因子趋化的重要物质。

四、危重疑难要点

本例患者为非HIV感染的隐球菌脑膜炎，临床表现极为特殊。患者具有发热、头痛、脑膜刺激征阳性等常见的脑膜炎症状体征，但多次脑脊液常规检查白细胞在正常范围内，有异于通常所见的脑膜炎。如果不进行相关的病原学检查，诊断将陷入困境，更谈不上治疗。然而，脑脊液墨汁染色的阳性率仅为50%，有时即便进行了微生物学检查，亦未必一定能找到确诊的证据。对于这些诊断困难的病例需要反复多次地进行脑脊液检查以提高阳性率。值得引起警觉的是脑脊液常规检查白细胞不高的隐球菌脑膜炎确实存在，临床表现符合脑膜炎特征的患者不应轻易放弃病原学检查，尤其是那些免疫功能低下的患者和HIV感染的患者。

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