44岁女性，因受凉后出现双下肢麻木、无力，前来就诊。然而，按急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病予以维生素、加兰他敏、左氧氟沙星等治疗后，病情却进一步发展，以致行走不能，从而转入上级医院。住院期间，病情急剧恶化，幸亏医生透过迷惑人的症状及时准确诊断病因，并进行相应治疗，才捡回了一条命。

一、病历摘要

患者女性，44岁，主因“四肢麻木、无力26天”于2004年9月17日收入院。患者入院26天前受凉后出现双下肢麻木、无力，但能独立行走，不伴腰背部及四肢疼痛。8天前，自觉双手麻木、无力，偶有饮水呛咳。脑脊液检查发现白细胞20×106／L，葡萄糖2.8mmol／L（50mg／dl），潘氏试验可疑阳性，氯化物119mmol／L。按急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病予以维生素、加兰他敏、左氧氟沙星等治疗。1天前因病情进一步发展，以致行走不能而转入我院。发病后无发热、眩晕、复视、呼吸困难及大小便障碍。既往胃炎及十二指肠溃疡病史2年，已治愈。无手术外伤史，无食物及药物过敏史，无遗传病家族史。

入院时体格检查：T36.8℃，P100次／分，R20次／分，BP120／78mmHg。意识清楚，声音低微，言语欠流利。颈无抵抗，Kernig征阴性。眼球各方向运动自如，可见粗大水平眼震，双侧瞳孔直径3mm，等大等圆，光反射灵敏。角膜反射存在，张口无偏斜。双额纹、鼻唇沟稍浅，双眼可闭合，但力弱。悬雍垂居中，双侧软腭上抬力弱，咽反射迟钝，伸舌居中，舌肌无萎缩。双上肢肌力4－级，双下肢肌力2级；双侧肢体肌张力减低；双侧肢体腱反射减弱；双侧病理征阴性。共济运动不合作。深、浅感觉正常。

入院后主要辅助检查：4次脑脊液检查（表1），第1次（入院当天）初压60mmH2O，细胞总数72×106／L，白细胞20×106／L，葡萄糖3.5mmol／L（63mg／dl），蛋白0.3g／L（30mg／dl），氯化物123mmol／L，免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）正常，24小时IgG合成率－17.71mg／24h（正常值－9.9～3.3mg／24h），寡克隆区带（OB）阳性，髓鞘碱性磷酸蛋白（MBP）20.54nmol／L（正常值＜0.55nmol／L），革兰菌、结核菌、隐球菌涂片检查阴性；第2、3、4次脑脊液初压增高，白细胞数恢复正常，免疫球蛋白正常、24小时IgG合成率6.979mg／24h、OB阴性、MBP3.32nmol／L（第4次），革兰菌、结核菌、隐球菌涂片检查阴性。2次肌电图检查，第1次（入院后13天）感觉神经传导未引出，运动神经传导正常，F波、H反射未引出，提示神经源性损害；第2次复查（入院后33天）感觉神经传导速度减慢、波幅降低，运动神经潜伏期延长、波幅降低，F波、H反射恢复正常，提示神经源性损害。头颅MRI（入院后20天）显示两侧半球结构正常，未见异常信号；两侧延髓背内侧0.6cm×1.0cm×1.7cm不规则信号，T1WI低信号，T2WI高信号，边缘清楚，无占位效应，病灶无强化。腓肠神经活检（入院后22天），有髓神经纤维密度轻度减少；部分大纤维髓鞘变薄，小纤维数目较多，部分呈簇分布；未见明显轴索变性、小纤维再生簇及典型葱球样髓鞘再生现象，提示轻度周围神经病变。

两侧延髓背内侧0﹒6cm×1﹒0cm×1﹒7cm不规则病灶，边缘清楚，无占位效应，T1WI低信号（a），T2WI高信号（b），Gd‐DTPA无强化（c）

图2腓肠神经活检半薄切片（2004‐10‐9）

有髓神经纤维密度轻度减少，部分纤维髓鞘变薄，轴索结构基本正常（甲苯胺兰染色，×400）

入院后诊断为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，当天开始丙种球蛋白治疗（25g／d，连续5天）。入院当晚出现呼吸费力，血氧饱和度进行性下降（70%），经拍背、吸痰、提高吸入氧浓度等措施均无改善，立即行气管插管、气管切开、机械通气治疗。入院第7天予以甲基泼尼松龙冲击治疗（1g／d，连续5天，逐渐减量，35天后停止用药）。入院第21天四肢肌力最差，右上肢肌力2－级，余肢体肌力0级；自主呼吸4次／分钟，腹式呼吸消失（反向呼吸），呼吸机参数：方式SIMV，呼吸频率16次／分，潮气量450ml，氧浓度45%，压力支持6cmH2O，PEEP6cmH2O。入院第22天、50天分别再次予以丙种球蛋白治疗（25g／d，连续5天）。入院24天四肢肌力开始恢复，治疗75天后最好肌力达到4级，但肌张力仍低，腱反射未引出，病理征阴性；自主呼吸功能有所恢复，表现为胸、腹式呼吸运动较前增强，但呼吸次数仍减慢，最慢时6次／分钟，咳嗽、咳痰无力，须间断机械通气治疗及常规胸部护理。

二、病例特点与分析

（一）病例特点

1﹒中年女性，急性起病，进行性加重，病前上呼吸道感染，病程两月余。

2﹒主要症状为四肢麻木、无力、饮水呛咳、呼吸困难、咳嗽无力，须机械通气辅助呼吸支持。病程中无大小便障碍及发热。

3﹒主要阳性体征是声音低微、言语不流利、双眼闭合力弱、双额纹和鼻唇沟略浅、双软腭上抬力弱、咽反射迟钝、四肢肌力减弱（下肢重于上肢）、肌张力降低、腱反射减弱，病理征阴性。

4﹒主要辅助检查发现脑脊液早期白细胞数增高，后期压力增高，免疫学相关检查阳性。肌电图提示神经源性损害。头颅MRI提示延髓背内侧异常信号。腓肠神经病理活检提示轻度周围神经病变。

5﹒发病26天开始予以丙种球蛋白、甲基泼尼松龙治疗和机械通气治疗，2个月后病情逐渐改善，四肢肌力达4级，脱机后可自主呼吸，但仍呼吸频率缓慢，咳嗽无力，饮水呛咳。

（二）定位分析

患者双侧额纹、鼻唇沟稍浅，双眼闭合力差，提示面神经核或其支配的神经肌肉受损。四肢肌力减弱、肌张力低、腱反射低、病理征阴性提示脊神经运动纤维受累。呼吸肌无力提示支配呼吸肌的脊神经受累。上述临床特征提示下位神经元损害。患者存在明确的四肢麻木等主观感觉障碍，故不考虑单纯的脊髓前角、神经肌肉接头和肌肉病变。肌电图显示神经根和周围神经感觉、运动神经源性损害特点，支持周围神经损害定位。患者双眼水平性眼震提示前庭神经核或与其联系的神经结构受损。双软腭上抬力弱，声音低微、饮水呛咳，提示疑核或其支配的神经肌肉受损。呼吸频率减慢，提示延髓呼吸中枢受累。头颅MRI显示延髓背内侧异常信号，支持延髓损害定位。脑脊液细胞数轻度增高，但脑膜刺激征阴性提示脑膜轻度受累。

（三）定性分析

患者青年女性，急性起病，进行性加重，病前有呼吸道感染史；脊神经、脑神经广泛、对称受损；提示急性发生的与炎症反应相关的多发性周围神经疾病。虽然脑脊液无细胞－蛋白分离现象，但仍需首先考虑急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可能。肌电图提示神经源性损害，特别是神经根受累；腓肠神经活检显示轻度周围神经病变；丙种免疫球蛋白及甲基泼尼松龙免疫抑制治疗有效等，均支持急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病诊断。此外，延髓病变的临床表现以及脑脊液细胞数轻度增高、多项鞘内免疫球蛋白合成指标阳性；影像学显示延髓局限性脱髓鞘病变特征等；支持中枢神经系统脱髓鞘病变。急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可合并中枢神经系统脱髓鞘病变，但发生率并不高，对其相关的病因和发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等相关问题应有更加深入的了解和认识。

三、文献复习

（一）AIDP背景

急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（acute inflammatory demyelinate polyneuropathies，AIDP）是以周围神经和神经根的脱髓鞘、小血管周围淋巴细胞及巨噬细胞炎性反应为病理特点的自身免疫性疾病。1869年Landry报道了9例急性四肢弛缓性瘫痪，而无中枢神经受累表现的周围神经病。1893年Bury和Ross荟萃了93例原因不明的急性四肢弛缓性瘫痪病例，临床表现类似于现在已被人们认识的AIDP。1916年Guillain、Barre和Strohl将具有“急性进展性肢体弛缓性瘫痪、腱反射消失、脑脊液蛋白升高而细胞数正常的”三联症称为吉兰－巴雷综合征（Guillain‐Barre syndrome，GBS）。1969年Asbury等发现GBS早期病理改变为淋巴细胞浸润和巨噬细胞介导的脱髓鞘，因此将其称之为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。随后又有了不同临床亚型和病理亚型AIDP的报告，并确定了各亚型的特点。AIDP发病前5～21天常有前驱感染征象，最常见的感染病原体为空肠弯曲菌（campylobacter jejuni，CJ）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）及非洲淋巴细胞瘤病毒（Epstein‐Barr virus，EBV）等。前驱感染与AIDP的关系尚不十分清楚，但人们普遍认为发病机制与机体免疫系统识别错误，自身免疫性T细胞和自身抗体产生，周围神经组分免疫应答，引起周围神经脱髓鞘有关。

（二）AIDP分型与中枢神经系统损害

急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可分为经典AIDP、急性运动轴索型神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN）、急性运动－感觉轴索型神经病（acute motor sensory axonal neuropathy，AMSAN）、Miller‐Fisher综合征（MFS）、全自主神经功能不全型等。不同临床分型反映了不同病理改变的特点，如以节段性髓鞘脱失为主，或神经纤维华勒变性为主（AMAN和AMSAN）；周围运动和（或）感觉神经病变为主，或自主神经病变为主（全自主神经功能不全）；脊神经病变为主，或脑神经病变为主（MFS）等。此外，近些年周围神经合并中枢神经系统脱髓鞘的文献报告增多。

1999年李玉莲报告了26例全部行脑脊液检查、疱疹酶联免疫试验和脑电图检查的AIDP病例，其中22例脑脊液蛋白－细胞分离；7例疱疹酶联免疫试验阳性；6例脑电图异常（5例转为正常，1例转为界限性异常），1例脑电图界限性异常（后转为正常）。6例脑电图异常者中3例伴有脑神经损害，全部脑脊液细胞数和蛋白含量增高，全部疱疹酶联免疫试验阳性。推测脑电图异常有三种可能：①中枢神经系统受累尤其是脑干受累，间接影响大脑皮质电活动；②疱疹病毒感染后直接侵犯中枢神经系统；③脑脊液免疫产物可分别对大脑、脑干及脑膜产生不良刺激，当这些免疫产物在量和质上达到一定程度时，便可引起大脑皮质病理性改变。2000年高献树等报告1例急性AIDP合并中枢神经系统损害病例，以肢体无力和痫性发作为特征。入院时表现为意识模糊、真性延髓性麻痹，双侧胸廓呼吸动度差，四肢不完全性弛缓性瘫痪，腱反射消失，病理征阳性，颈部抵抗；颅脑CT显示轻度广泛脑水肿；脑电图重度广泛异常；脑脊液和肌电图检查支持AIDP诊断。2004年迟兆富等报道了3例AIDP合并中枢神经系统脱髓鞘病例，表现为急性起病，早期迅速出现四肢对称性无力、肌肉萎缩、腱反射消失、病理征阴性；意识障碍、脑干反射减低或消失；手足多汗或无汗、大小便障碍。3例中1例双侧Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经损害，2例呼吸肌麻痹，2例CSF蛋白－细胞分离现象，2例MRI显示脑白质广泛脱髓鞘病变，1例脊髓大片脱髓鞘病变。3例肌电图可见周围神经传导速度明显减慢。3例神经活检可见周围神经脱髓鞘病变。

1997年Maier等报告13例AIDP病理解剖病例，其中12例伴有脑干和脊髓吞噬细胞、T淋巴细胞浸润。2001年林世和等报告22例AIDP病理解剖病例（20例死于呼吸肌麻痹），8例存在轻度延脑和脑桥淋巴细胞浸润，少数血管套形成；2例脑桥和额叶白质局灶性脱髓鞘改变；部分小脑普肯耶细胞脱落，1例小脑分子层多处小胶质细胞为主的胶质结节形成；16例脊髓内前角细胞肿胀，淋巴细胞浸润，神经原纤维不规则凝结（镀银）。林世和认为这些脑和脊髓实质性的病理改变可能是周围神经病变的扩延，或中枢神经系统脱髓鞘与周围神经脱髓鞘合并存在。胶质结节的发现提示有嗜神经病毒感染的可能。

（三）AIDP合并中枢神经系统损害机制

目前，关于AIDP合并中枢神经系统损害机制尚不十分清楚。根据分子模拟（molecular mimicry）学“只要组织中含有与感染病原体（抗原）相似的成分就会发生免疫应答”的学说，推测合并中枢神经系统损害的AIDP患者可能感染病原体含有与周围神经和中枢神经相同成分的抗原，或者同一病原体中既含有与周围神经髓鞘某些组分相似的抗原片段，又含有与中枢神经髓鞘某些组分相似的抗原片段，当受到免疫系统进行攻击时，既可以损伤周围神经系统，又可以损伤中枢神经系统，从而临床出现周围神经与中枢神经系统同时受累的症状体征。已经有研究发现，周围神经髓鞘抗原主要有P0蛋白、P1蛋白、P2蛋白和髓鞘结合糖蛋白（MAG）。其中P1蛋白是相对分子质量为18.5kD的碱性蛋白，相当于中枢神经系统的MBP，两者在理化和免疫性上几乎完全相同，用P1蛋白免疫动物可同时诱发实验性变态反应性神经炎（EAN）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。此外，MAG既存在于周围神经系统，也存在于中枢神经系统。推测针对碱性蛋白产生的自身免疫性T细胞和自身抗体在周围神经和中枢神经系统均可引起免疫应答，导致周围神经和中枢神经共同脱髓鞘，并在局部产生细胞因子，破坏血－脑屏障，引起脑水肿和脑、脊髓损害。

中枢神经系统的半乳糖脑苷脂（galactocerebroside）和神经节苷脂（ganglioside，GM1）可能是致敏原，或是对EAN产生免疫增强作用的重要成分。在AIDP发病机制的研究中，许多研究提到糖脂类抗体的作用，这些糖脂包括GM1、asialo‐GM1、GM1b、GalNAc‐GD1a、GD1b、9‐O‐acetyl‐GD1b、GD3、GT1a、GT1b、GQ1b及LM1等，而与AIDP发病关系最为密切的是GM1、GD1b和GQ1b。GM1为一组酸性糖脂，由酰基鞘氨醇和寡糖链组成，分布于神经元和轴索的质膜上，是联系AIDP发病机制中感染因子（CJ、CMV等）与神经组织成分的重要环节。有研究发现GM1主要位于脊神经Ranvier结附近的髓鞘和轴索上，以运动神经为主；GD1b位于脊神经后根神经结附近；GQ1b位于支配眼球运动的脑神经上；后两者存在一定的交叉反应。GM1与AMAN关系密切，而后两者与感觉性共济失调和眼外肌麻痹有关。GM1的抗原性较弱，而针对不同GM1的抗体与损害分布类型联系密切，提示GM1可能是免疫损害的靶位。GM1抗体和GQ1b抗体在补体等因子的作用下影响神经纤维、神经末梢和Ranvier结的离子通道，从而影响神经传导。中枢神经系统也存在GM1，故抗GM1抗体同样可攻击中枢神经系统。综上所述，AIDP合并中枢神经系统损害的可能机制是：①机体对免疫介导的炎性反应过度强烈，炎性细胞浸润扩展到脊髓和脑干；②外来抗原产生的抗体在导致周围神经脱髓鞘的同时，也使含有相同或相似抗原的中枢神经系统受到自身抗体攻击，以致脱髓鞘改变。

日本学者Hamaguchi根据AIDP和急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）均具有CD4＋激活和辅助诱导细胞增多的共同发病机制，提出AIDP、Miller Fisher综合征和ADEM均为“急性免疫性神经病”的概念，从而将周围神经脱髓鞘疾病与中枢神经脱髓鞘疾病变划归为同一类疾病，即无论前者还是后者都是同一种疾病的不同亚型。国内亦有学者把神经系统脱髓鞘疾病分为中枢型、周围型和混合型；中枢型又分为脑型、脊髓型和脑脊髓型；混合型又分为脑周围神经型、脊髓周围神经型和脑脊髓周围神经型。由于感染病原体的组分或致敏原的不同以及脑、脊髓和周围神经对致敏原的免疫应答不同，临床上可表现为上述不同类型。随着基础医学研究与临床医学研究的迅速发展，人们对AIDP的认识愈来愈深入，相信在不久的将来，从发病机制到临床分型均将得到明确的阐述和合理的解释。

四、危重疑难点分析

1﹒本病例的主要临床表现和辅助检查结果符合AIDP诊断。但局限性延髓损害的临床表现、脑脊液免疫学检查阳性以及头颅MRI均提示中枢神经系统脱髓鞘病变，由此给临床诊断带来一定的困难。通过文献复习，提示少数AIDP确实存在中枢神经系统受累现象，如果不能得到足够的重视和合理的分析，则很容易忽略，并影响正确诊断。

2﹒AIDP合并中枢神经系统脱髓鞘受累的病例报告提示，受累部位既可以发生在脑干，亦可以发生在小脑、脊髓和大脑半球，临床表现为相应的症状体征，如意识障碍、脑干反射消失、病理反射和癫痫等。本病例表现为延髓受累的延髓性麻痹和中枢性呼吸障碍。

3﹒本病例病情急剧恶化时，及时进行了免疫抑制治疗和机械通气治疗。虽然2个月后病情基本稳定，可间断停止机械通气治疗，但患者仍然呼吸频率缓慢、饮水呛咳和咳嗽无力，由此引发的下呼吸道感染、低蛋白血症等使治疗难度加大，病程延长。因此，对AIDP合并中枢神经系统损害的治疗应更加全面、合理和谨慎。