2019年8月，美国、丹麦和德国学者发表在《Lancet Haematol》的一项多中心、随机、3期试验，考察了非亲缘非清髓造血干细胞移植后将西罗莫司添加到标准环孢菌素+基于麦考酚酸酯的移植物抗宿主病（GVHD）预防的有效性。

背景：非清髓性人类白细胞抗原（HLA）匹配的非亲缘供体的异基因造血干细胞移（HSCT）后急性GVHD，与严重的发病率和死亡率相关。本试验旨在评估此情况下，将西罗莫司添加到标准的环孢菌素+麦考酚酸酯预防治疗中，来预防急性GVHD的有效性。

方法：这项多中心、随机、3期试验在美国、丹麦和德国的9个HSCT中心进行。患者的入组标准为，确诊为可通过异基因HSCT治疗的晚期血液系统恶性肿瘤，Karnofsky评分高于或等于60，50岁以上；若50岁或以下则认为处于较高方案相关毒性风险，该毒性与高剂量移植前调理方案相关。患者通过自适应随机化方案随机分配到标准GVHD预防方案（环孢菌素+麦考酚酸酯）或三药联合方案（环孢菌素+麦考酚酸酯+西罗莫司）的组中，并根据移植中心进行分层。患者和医生对治疗不设盲。所有患者在接受2或3Gy的全身放射治疗前的4、3和2天都使用氟达拉滨（30mg/m2/d）准备HSCT，全身放射治疗的时间为HSCT当天（0天）。两研究组中，环孢菌素5.0mg/kg的给药方式为口服，每天两次，在HSCT前的3天开始，无GVHD的情况下从第96天到第150天逐渐减量。标准GVHD预防组中，麦考酚酸酯15mg/kg的给药方案为口服，第0天~第30天每天三次，然后至第150天时每天两次，在无GVHD的情况下，到第180天时逐渐减量。三药组中，麦考酚酸酯的剂量与标准组一样，但是第40天时停药。HSCT前的3天开始西罗莫司，给药方案为口服，2mg，每天一次，并至第150天时调整至维持谷浓度介于3~12ng/mL，无GVHD的情况下，到第180天时逐渐减量。主要终点为移植后100天时，2~4级急性GVHD的累计发生率。次要终点为无复发死亡率、总生存期、无进展生存期、3~4级急性GVHD的累计发生率、慢性GVHD的累计发生率。

结果：2010年11月1日~2016年7月27日招募参与者。纳入研究的180名患者中，167人接受了完整的研究干预，并纳入到安全性和有效性分析中：标准GVHD预防组77人，三药组90人。分析时，中位随访48个月（IQR，31~60）。与标准GVHD预防组相比，100天时，三药组2~4级急性GVHD的累计发生率较低（26%（95% CI，17~35）vs 52%（41~63）；HR，0.45（95% CI，0.28~0.73）；P=0.0013）。1和4天后，三药组无复发死亡率分别增至4%（0~9）和16%（8~24），标准组分别增至16%（8~24）和32%（21~43）（HR，0.48（0.26~0.90）；P=0.021）。1年时，三药组总生存率为86%（78~93），标准组为70%（60~80），4年时分别为64%（54~75）和46%（34~57）（HR，0.62（0.40~0.97）；P=0.035）。1年时，三药组的无进展生存率为77%（68~85），标准组为64%（53~74），4年时分别为59%（49~70）和41%（30~53）（HR，0.64（0.42~0.99）；P=0.045）。3~4级急性GVHD（三药组2%（0~5），标准组为8%（2~14）；HR，0.55（0.16~1.96）；P=0.36）和慢性GVHD（三药组49%（39~59），标准组50%（39~61）；HR，0.94（0.62~1.40）；P=0.74）的累计发生率无差异。两组最常见的CTCAE 4级或以上的毒性反应为肺部损伤及炎症。

结论：与环孢菌素和麦考酚酸酯相比，将西罗莫司添加到环孢菌素和麦考酚酸酯中，会造成显著性较比例的患者发生急性GVHD。基于这些结果，在弗雷德•哈钦森癌症研究中心，对于接受非清髓性调理和HLA匹配的非亲缘性HSCT治疗的患者，环孢菌素+麦考酚酸酯+西罗莫司已经成为新的标准GVHD预防方案。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31248843

（选题审校：谈志远 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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