40岁男性，2天前出现视物成双、吞咽困难及饮水呛咳。本以为只是一场普通的感冒，谁知口服“感冒药”后无好转。次日症状愈发加重，遂入院治疗。结果发现，竟是有生命之忧的危急重症。幸亏医生正确诊断和及时对症治疗，才转危为安。危及该患者生命的究竟是何重症呢？

患者男性，40岁，主因“视物成双2天，吞咽困难及饮水呛咳1天”于2004年8月4日入院。患者入院前2天受凉后出现鼻塞、咽痛、视物成双，但无发热及头痛，口服“感冒药”后症状无好转。病后次日站立时双眼睑轻度上抬力弱，似有晨轻暮重感；吞咽费力，饮水呛咳；轻微头晕，但无视物旋转及耳鸣；无肢体力弱及麻木。急诊以“脑神经炎”可能性大收入神经内科病房。发病以来二便正常。既往体健，否认慢性疾病史、否认食物和药物过敏史，否认毒物接触史，否认遗传疾病史。

入院时体格检查：T36.2℃，P90次／分，R17次／分，BP110／80mmHg。神志清楚，定向力、计算力、记忆力基本正常。双眼睑裂正常。双眼外展不充分，露白2mm，其他各方向运动充分。双瞳等大等圆，直径2mm，对光反射灵敏。咀嚼有力，张口无偏斜。双额纹浅，右侧明显，双眼闭合力弱，双鼻唇沟浅。构音欠清，双软腭上抬力弱，咽反射正常，伸舌居中。双上肢近端及远端肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5级；四肢肌张力正常；双上肢腱反射正常，双下肢腱反射活跃；左侧Babinski征可疑，余病理征阴性。共济运动及感觉检查正常。双眼闭合疲劳试验阴性。

入院时初步诊断“急性炎症性脱髓鞘性多发神经根神经病”（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）。入院后进一步检查：血清AchR‐Ab突触前膜1.5（正常值1.2）；突触后膜1.3（正常值1.2）。甲状腺功能正常。肿瘤四项（CEA、CA199、AFP、PSA）正常。两次（病后第4天和14天）脑脊液常规检查白细胞数正常（0×109／L），蛋白轻度增高（0.51g／L）。脑脊液IgG（正常值0～6.1）增高（6.98mg／dl）、IgA（正常值0～1.11）正常高限（1.11mg／dl）、IgM（正常值0～0.69）正常高限（0.69mg／dl），同期血清IgG（正常值723～1685mg／dl）增高（1970mg／dl），IgA、IgM正常。脑脊液24小时IgG合成率（正常值－9.9～3.3mg／24h）增高（第1次15.658mg，第2次8.637mg）。脑脊液MBP（正常值≤0.55）增高（第1次0.97，第2次0.09）。脑脊液OB阳性。两次（病后第11天和第15天）肌电图（表1）显示低频重复电刺激波幅递减。头颅MRI平扫及强化未见异常。胸腺CT扫描未见异常。入院后第2天症状加重，表现为眼睑下垂、双眼闭合力弱、吞咽不能、呼吸和咳嗽无力，即刻转入N‐ICU。次日因PaCO2增高（77mmHg）而行气管插管、气管切开和机械通气辅助呼吸治疗，同时予以丙种球蛋白（25g／d，连续5天）治疗。治疗第7天，自主呼吸恢复，停止机械通气辅助呼吸治疗。治疗16天后复视、眼睑下垂、闭目无力、延髓性麻痹、双下肢无力症状均消失，神经系统检查除右额纹和右鼻唇沟略浅、双下肢腱反射活跃外，其他未见异常。更正诊断为重症肌无力后，口服吡啶斯的明60mg，每日三次，于治疗后26天好转出院。治疗期间多次疲劳试验，仅1次阳性，其余均为阴性；2次新斯的明（1mg）试验（肌内注射药物后每10分钟观察1次，共6次）双下肢肌力从5－级到5级，余症状无明显变化。

二、病例特点与分析

（一）病例特点

1﹒中年男性，急性起病，有上呼吸道感染前驱症状。

2﹒神经系统表现为视物成双，站立时双眼睑轻度上抬力弱，似有晨轻暮重感，吞咽费力及饮水呛咳，无肢体力弱及麻木，无二便障碍。发病后第4天眼睑下垂、吞咽不能、呼吸费力、双下肢力弱，第5天呼吸困难，PaO2下降和PaCO2增高，行机械通气辅助呼吸及丙种球蛋白治疗后病情迅速好转。

3﹒体格检查发现双眼外展不充分，露白2mm，而瞳孔检查正常。双眼闭合力弱及鼻唇沟变浅，并以右侧明显。构音不清及软腭上抬力弱。双下肢近端肌力减退，腱反射活跃，左侧Babinski征可疑。感觉及共济运动系统检查正常。多次疲劳试验仅一次阳性。2次新斯的明试验仅双下肢肌力稍有所改善。

4﹒辅助检查发现2次脑脊液检查蛋白轻度增高，但无动态变化；细胞数正常；24小时IgG合成率升高，MBP阳性、OB阳性；血AchR‐Ab增高。两次肌电图检查均显示低频重复电刺激波幅明显减低；一次检查发现左胫神经远端潜伏期延长（5.6ms），余周围神经传导速度正常；F波和H反射正常。胸腺CT未见异常。

（二）定位分析

患者视物成双，双眼球外展露白，提示双侧展神经或其支配的肌肉损害。双眼睑下垂，但无眼球向内、向上、向下运动障碍，无瞳孔异常，提示动眼神经部分纤维或其支配的上睑提肌受损。双侧额纹及鼻唇沟变浅，提示面神经或其支配的肌肉受损。构音不清、吞咽困难、双软腭上抬力弱，提示舌咽、迷走神经或其支配的肌肉受损。呼吸和咳嗽无力，并须呼吸机支持，提示膈神经、肋间神经或其支配的呼吸肌受损。双下肢肌力减退，腱反射活跃，左侧Babinski征可疑，提示双侧皮质脊髓束受损。上述脑神经和脊神经或其支配的肌肉损害具有明显的运动纤维受累、双侧对称、近端重于远端的特点，在考虑下位神经通路（神经核、周围神经、神经肌肉接头、肌肉）损害时，更多地倾向于脑、脊髓外、仅影响到运动系统的神经肌肉接头或肌肉病变。因患者无肌肉疼痛主诉，亦无客观检查上的肌肉压痛和肌肉萎缩等特点，故不支持肌肉病变。双下肢肌力减退、腱反射活跃、病理征阳性考虑双侧皮质脊髓束同时受累。

（三）定性分析

患者中年男性，急性起病，有前驱感染史；双侧脑神经及脊神经支配的运动功能广泛受累；脑脊液轻度蛋白－细胞分离，脑脊液鞘内免疫球蛋白合成指标增高（24小时IgG合成率增高、MBP增高，OB阳性），故入院时首先考虑AIDP可能。但患者整个疾病过程中AIDP常见的感觉功能障碍、自主神经功能（瞳孔、泌汗、二便）障碍阙如，下肢肌力减弱以近端为重等，不支持AIDP诊断。患者对称性单纯运动功能障碍突出；站立时眼睑轻度下垂，似有晨轻暮重感，疲劳试验1次阳性；新斯的明试验双下肢肌力改善；血液乙酰胆碱受体抗体增高等临床特征不排除重症肌无力。入院第十天肌电图检查提示低频重复频率电刺激递减，无明显周围神经传导速度及波幅改变，无神经根损害特征，故更支持重症肌无力诊断。免疫球蛋白治疗和抗胆碱脂酶药物治疗后病情迅速好转，使重症肌无力诊断更加明确。但患者双下肢腱反射活跃，可疑病理征阳性的锥体束损害不能用神经肌肉接头病变解释，并且成为本病例具有特征性的临床表现。

三、文献复习

经典的重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是乙酰胆碱受体抗体（AChR‐Ab）介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID），其病变部位位于神经肌肉接头处突触后膜的乙酰胆碱受体（AChR）。但近年来不少学者发现，MG不仅可有中枢神经系统损害，还可出现骨骼肌以外的其他系统、器官受累。国内许贤豪等观察了850例MG患者，其中毒性弥漫性甲状腺肿（Grave disease）6例，淋巴细胞性甲状腺炎（Lymphocytic tjyroiditis，Hashimoto disease）6例，干燥综合征5例，系统性红斑狼疮4例，多发性肌炎和类风湿性关节炎2例。850例MG患者中少数出现中枢神经系统受累，其中癫痫8例，锥体束征15例。国外也有MG伴随锥体束征的个案报道，但MG伴随癫痫的几率较高，儿童可达12.5%，脑电图异常（弥漫性或局灶性慢波）率更高，约为16%。方丽波报道15例全身型MG患者合并癫痫，其中脑电图阳性率达73.3%。Tucker等发现MG患者存在物体命名、回忆、视空间记忆、词汇学习等认知功能障碍，血浆交换后，其记忆力和肌力同时改善。还有研究发现，MG患者短期内重复同样的检查量表不但不会提高熟练程度，反而在多次检测后表现异常，提示MG患者记忆力可能有与肌肉类似的病态疲劳现象。针对MG合并全身多器官、系统损害现象，许贤豪提出了MG泛化自身免疫学说。

（一）MG泛化自身免疫学说的提出

1﹒MG自身免疫学发病机制

以往认为主要由AChR‐Ab介导，后来认识到还有细胞免疫和补体的参与，即体液免疫异常泛化到细胞免疫异常。

2﹒MG自身免疫攻击靶位

最初发现仅神经肌肉接头处突触后膜AchR是自身免疫攻击的靶位，后来又发现MG患者血中存在针对其他靶位的抗体，如抗骨骼肌抗体、抗甲状腺抗体、SSA／SSB等，即免疫攻击靶位泛化。

3﹒MG自身免疫泛化影响的器官、系统

少数MG患者伴随其他器官、系统自身免疫疾病，如Grave病、淋巴细胞性甲状腺炎和干燥综合征等。

4﹒MG自身免疫泛化影响的神经系统

少数MG患者伴随中枢神经系统损害，如癫痫、锥体束损害和认知功能障碍等。

（二）泛化自身免疫学说的证实

神经疾病脑脊液中免疫球蛋白有三个来源：①神经系统（鞘内）本身合成；②血中免疫球蛋白增高，血－脑屏障通透性正常；③血中免疫球蛋白正常，血－脑屏障通透性增强。三者可分别或合并存在。实验室研究发现，伴锥体束征的MG组脑脊液中IgG和AChR‐Ab明显高于无锥体束征的MG组和正常对照组。三组血清IgG不高，三组脑脊液白蛋白与血清白蛋白比值也不高，说明伴锥体束征的MG组脑脊液中IgG增高，既不是血中IgG增高进入脑脊液，也不是血中IgG经破坏的血－脑屏障进入脑脊液。此外，伴锥体束征的MG组鞘内24小时IgG合成率明显高于其他两组，从而提示鞘内异常IgG合成增高。鞘内异常合成的AChR‐Ab作用于中枢神经系统锥体束中的胆碱能神经元通路，即功能性封闭或器质性损坏AchR而致锥体束征。

（三）中枢神经乙酰胆碱系统损害

1﹒中枢神经乙酰胆碱受体的组成、分布及功能

神经肌肉接头烟碱型AChR（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）主要位于突触后膜的皱襞嵴上，分子量约250～300kda，由4类5个亚单位（α、β、γ、ε、δ）在胞膜上排列成玫瑰形环状，横贯胞膜。α亚单位是与乙酰胆碱和α‐银环蛇毒素的结合部位，也是主要的免疫区域。中枢神经nAChR由α、β亚单位组成，亚单位分子量约50Kda，受体分子量约250Kda，故推测中枢神经nAChR也是杂和五聚体，即两个α和三个β亚单位构成。利用免疫组化方法及原位杂交方法在中枢神经系统中又发现由α2、α3、α4、α5、α7、α8、α9和β2、β3、β4等亚单位组成的亚型，不同α亚单位与β亚单位的结合形成不同的药理和生理作用功能的nAChR，其广泛分布于大脑皮质（分子层、外锥体层、内粒层）、海马齿状回（分子层）、丘脑、下丘脑、脑干、小脑和脊髓前角。单个神经细胞仅有一种α亚单位，而某一区域有不同的细胞亚群，因而有多个不同的α亚单位。其中α4、α7与β2亚单位结合形成的nAChR分布最为广泛。在电镜下α4亚单位主要位于突触后膜上，是功能性nAChR的主要组成部分，调节中脑胆碱能神经元和多巴胺能神经元之间的传递。β亚单位则为结构亚单位，在维持nAChR结构稳定中起重要作用。α7亚单位为α‐银环蛇毒素（α‐BGT）的高亲和点，能提高细胞内Ca2＋，表现为很高的Ca2＋通透性，表明α7也与Ca2＋调节的细胞内一系列反应控制有关。在皮层、海马、丘脑、下丘脑、脑桥核团、脊髓前角大运动神经元有大量的α7表达，表明与感觉和运动的兴奋控制密切相关。在海马CA1区细胞层几乎所有的突触前后膜都存在含α7的nAChR，这种海马突触中广泛大量的表达在介导和调节突触传递、脑的可塑性、神经变性疾病中发挥重要作用，并与学习和认知功能密切相关。免疫组化研究表明nAchR位于胞体及树突表面的突触后，因为在该处有很浓的着色，而远端和轴索则很少着色。nAchR也存在于突触前膜，并影响钙通道递质的释放。肌肉nAChR和神经nAChR同属乙酰胆碱－门控－离子通道基因超家族，两者氨基酸序列有高度的同源性。通过基因克隆分析，发现肌肉nAChRα亚单位与神经nAChRα亚单位的氨基酸序列高度同源（47%～90%）。肌肉nAChRα亚单位的四个疏水序列编码四个转运膜区域，中枢神经nAChR也有疏水序列，其编码的蛋白质在结构上与肌肉nAChRα亚单位结构相似，应用抗肌肉nAChR‐Ab可以阻断配体所诱导的神经nAChR激活。不同种属神经元的nAChRα亚单位也显示高度同源性（约95%）。神经nAChR不仅具有肌肉nAChR相似的结构和功能，也有自身的独特之处：①相同的α亚型结合不同的β亚型，其药理学特性将随之改变；②神经nAChR多数分布于突触前膜，调节ACh及其他神经递质的释放，如DA、NE等；③Greenberg等研究发现神经nAChR介导快速基因复制，提示参与神经元可塑性和突触形成。

2﹒MG中枢nAChR受累可能

将MG患者血清或IgG注入兔尾状核可导致脑电图及行为异常，应用抗胆碱药物后脑电图暂时恢复正常。实验性MG（experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG）存在脑电图异常，表现为间歇性单一棘波、尖波和棘慢波。其棘波放电可能与MG伴随癫痫有关。同时EAMG血液和脑脊液中均检测出AChR‐Ab，因而认为与中枢神经乙酰胆碱传递障碍有关。

感觉特异性投射系统中，第一级神经元是非胆碱能的，第二、三级神经元是胆碱能的，如刺激视神经，可引起大脑皮质有关区域Ach释放增加。Fotiou等发现MG患者视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP）P100波幅在吡啶斯的明治疗前后均较对照组明显降低，潜伏期也明显延长，治疗一个月波幅明显增高，进一步的研究证实MG眼肌运动损害并不影响VEP检查，神经电生理提示MG存在中枢胆碱传递的损害。脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potentials，BAEP）也有类似改变，李柱一等在nAChR‐Ab阳性的MG患者血清中提取IgG，观察大鼠脑室注射nAChR‐Ab前后BAEP的改变。结果发现脑室注射nAChR‐Ab的大鼠，Ⅲ波、Ⅴ波潜伏期和Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅴ波间期明显延长，表明听觉中枢传导通路受损。体感诱发电位也发现N20潜伏期延长或消失。这些实验结果提示，MG患者神经电生理异常可能是nAChR‐Ab与中枢神经系统的神经nAChR结合，致使中枢Ach传递障碍。这些研究仅提示中枢胆碱能系统损害，并无AChR‐Ab与中枢神经系统nAChR结合引起中枢神经系统障碍的直接证据。1997年，李柱一等利用免疫亲和层析法从AChR‐Ab阳性的全身型MG患者血中提取纯化AChR‐Ab，进行脑室注射，然后用免疫组化法探讨AChR‐Ab与大鼠中枢神经nAChR之间的免疫结合反应。结果首次表明，AChR‐Ab与神经nAChR之间的阳性免疫结合反应广泛分布于大鼠大脑皮质、脑干脑神经运动核团、脊髓前角运动神经元等部位，提示MG患者AChR‐Ab不仅可与神经肌肉接头处肌肉nAChR结合引起肌无力等症状，还可与神经nAChR结合，并引起中枢神经系统功能障碍。李柱一通过脑室注射AChR‐Ab创立了MG大鼠中枢受损模型。临床观察发现MG合并的神经系统损害，如癫痫发作、锥体束征、周围神经障碍等多随着MG治疗的好转而恢复正常。然而MG的中枢神经系统损害机制尚有待进一步研究。

四、危重疑难点分析

1﹒本病例MG患者具有以下临床特点 首次起病表现为急性感染后迅速出现呼吸危象，而头面部肌无力和肢体肌无力较轻；肌无力晨轻暮重、疲劳试验肌无力加重等病态疲劳征象不确定；新斯的明试验仅肌无力最轻的双下肢肌力改善；双下肢腱反射增高，病理征可疑阳性；脑脊液出现蛋白－细胞分离现象等。这些临床表现特征不易与仅影响到运动神经轴索的AIDP鉴别，早期作出正确诊断有一定困难。但仔细分析，本病例双眼睑下垂、外展受限，而无眼球其他方向运动障碍和瞳孔异常；吞咽困难，软腭上抬力弱，但咽反射存在；肢体肌无力近端重于远端等更符合神经肌肉接头病变特征。脑脊液AchR‐Ab增高和肌电图低频重复电刺激波幅递减在本病例的确定诊断中发挥了重要作用。

2﹒本病例最具特征性的表现是双下肢腱反射增高，病理征可疑阳性以及脑脊液蛋白增高、24小时IgG合成率增高、MBP阳性和OB阳性等MG伴随中枢神经系统损害表现。如果对MG泛化自身免疫学说无所了解或认识，则很难确定诊断或对此作出圆满解释。

3﹒本病例在病情突然恶化时，及时进行了免疫球蛋白治疗和通气呼吸机辅助呼吸治疗，使患者在半个月内迅速脱离危险，一个月内基本治愈出院。从而强调联合MG免疫治疗与支持治疗对危重患者的重要性。