41岁女性患者，14天前无明显诱因出现右下肢肿胀、疼痛以及右偏身麻木。当地医院进行头颅CT扫描后，按“类风湿性关节炎”和“脑梗死”治疗。住院期间病情不仅没有改善，反而加重，右侧肢体活动不灵伴言语不能，因此转院。然后，医生进行了一系列病因学检查，终于发现脑卒中或其他神经精神损害只是某一疾病的一部分。

患者女性，41岁，主因“右下肢肿胀疼痛、右偏身麻木半月，右侧肢体活动不灵伴言语不能4天”于2006年5月12日入院。

患者14天前无明显诱因出现右下肢肿胀、疼痛以及右偏身麻木；头颅CT扫描（发病2天）显示右基底核区斑片状低密度影，故在当地医院按“类风湿性关节炎”和“脑梗死”住院治疗。住院期间发热，体温最高达39.1℃，予以静脉输注青霉素后体温有所下降（＜38℃）。4天前坐位时突然身体向右倾斜，右手不能上抬，右腿不能站立，同时言语不能，反应迟钝，小便失禁。立即复查头颅CT扫描，显示双侧基底核区斑片状低密度影，意见为“双基底核区梗死”，给予改善“脑循环”治疗（具体用药不详）。因病情无明显改善而来我院急诊，查头颅MRI显示“双基底核区、左放射冠区异常信号，脑梗死伴渗血可能”，当时查体发现患者处于昏睡状态，右上下肢肌力0～1级，左上下肢肌力3级，予以巴曲酶、血栓通、醒脑静等药物治疗，并收入神经内科重症监护病房。发病以来进食差，精神弱，不伴头痛、头晕。既往“类风湿性关节炎”10余年，经常口服泼尼松、吲哚美辛等药物。曾有心悸病史，但心脏检查未发现异常。否认糖尿病和高血压病史。

入院时体格检查：T38.3℃，P120次／分，R24次／分，BP170／104mmHg。双肺呼吸音低，未闻及干、湿性啰音。心率120次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，肝脾肋下未及。神经系统检查：昏睡状态，双眼向右凝视麻痹；双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，直接、间接对光反射灵敏；余脑神经检查不能配合。颈无抵抗，Kernig征阴性。右上下肢肌力0～1级，左上下肢肌力3级；右上下肢肌张力减低，左侧正常；右上下肢腱反射活跃，左侧正常；右侧Babinski征阳性，左侧阴性；共济运动及感觉系统检查不合作。

入院后诊断为：①急性多发性脑梗死（双基底核区）；②类风湿性关节炎。予以甘露醇、甘油果糖脱水降颅压治疗，奥扎格雷钠、氯吡格雷抗血小板治疗，银杏叶改善脑循环治疗，卡托普利降血压治疗，哌拉西林抗感染治疗以及营养支持治疗等。入院第3天根据会诊意见加用吲哚美辛栓抗类风湿治疗，第6天开始静脉输注甲基泼尼松龙500mg，连续3天；此后改为口服醋酸泼尼松，从每日60mg逐渐减量。治疗过程中出现：①心率增快，波动在100～140次／分。曾有2次室上性心动过速，第1次心率达260次／分，按压眼球5分钟后自行缓解；第2次心率235次／分，伴有大汗、呼吸急促（39次／分）、血氧饱和度及血压测不到，给予吸氧、静脉注射胺碘酮、静脉泵注多巴胺等治疗后缓解；此后口服胺碘酮200mg，每日2次，未再发生快速性心律失常；②血压增高，最高可达190／120mmHg，给予卡托普利片12.5mg口服，每日2次，使血压控制在140／90mmHg左右；③癫痫发作（入院第15天），表现为突然呼之不应，双上肢屈曲，双下肢伸直，口吐白沫，双侧瞳孔直径5mm，对光反射消失；给予地西泮10mg静脉注射后抽搐终止，此后口服卡马西平0.1g，每日3次，抽搐未再反复。

住院过程中进行了一系列病因学检查（表1、2、3、4）：MRI检查提示双侧基底核区、左放射冠区脑梗死，MRA检查提示双大脑中动脉、大脑后动脉及基底动脉动脉硬化改变，TCD检查提示脑动脉硬化改变，心脏彩色多普勒超声未发现附壁血栓及瓣膜赘生物，电生理检查提示皮层功能受损；血液化验检查发现淋巴细胞绝对值减少，血红蛋白减少，总蛋白及白蛋白减少；免疫学检查发现血沉增快，C反应蛋白增高，类风湿因子阳性，免疫球蛋白增高，补体C3、C4降低，抗双链DNA抗体及抗核抗体增高；腰椎穿刺CSF检查发现糖及蛋白稍高，IgA和IgG增高。

二、病例特点与分析

（一）病例特点

1﹒中年女性，急性起病，阶梯样进展。

2﹒主要症状为双足肿胀疼痛，先后突发右偏身麻木、肢体无力、言语障碍伴反应迟钝和小便失禁。

3﹒主要阳性体征为昏睡，完全运动性失语，双眼球右侧凝视麻痹；右上肢肌力0级，

全部导联频率以4～5HZ的θ波为主，波幅30～50μV；对声音和疼痛刺激有反应性；按Young分级标准分为Ⅰa级

双侧N9、N13可分化，重复性欠佳，潜伏期及波间潜伏期均在正常范围。双侧N20可分化，波幅低，潜伏期及波间潜伏期均在正常范围。按Cant分级标准分级为Ⅲ级

下肢肌力1级，肌张力低，腱反射活跃，病理征阳性；左上下肢肌力3级，肌张力、腱反射正常，病理征阴性。

4﹒住院过程中出现快速性心律失常、血压增高和癫痫发作。

5﹒既往“类风湿性关节炎”10余年，曾服泼尼松，雷公藤等药物治疗。

6﹒主要辅助检查结果为脑内多发梗死病灶，广泛脑动脉硬化；多项免疫指标异常。

（二）病例分析

1﹒定位分析

右偏身麻木提示左侧脊髓丘脑束及上行至左中央后回的传导束受损。右肢体无力、腱反射活跃、病理征阳性提示左侧皮质脊髓束受损。完全运动性失语提示左侧额叶运动性语言中枢受损。双眼向右凝视麻痹提示左侧额叶或右侧脑桥侧视中枢受损，根据双眼向右凝视麻痹与右偏身麻木、无力在同一侧以及运动性失语，推测病灶位于左侧大脑半球。左肢体无力提示右侧皮质脊髓束受损。表现为昏睡的意识障碍更可能是双侧大脑半球广泛受损，而非脑干上行网状系统受损。头颅影像学检查进一步证实大脑中动脉深穿支供血的双侧基底核区病变。

双侧Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波分化可，右侧Ⅰ、Ⅲ波重复性差，各波潜伏期及波间潜伏期均在正常范围，Ⅴ／Ⅰ波幅比＞0.5。按Cant分级标准分为Ⅰ级

双侧基底核可见斑片状异常信号，T1WI为稍低信号，其内混杂有高信号（a）；T2WI和DWI为高信号（b，c）。左侧脑室前角、颞叶和枕叶及胼胝体压部可见点状异常信号，T1WI为稍低信号（a），T2WI和DWI为高信号（b，c）

双侧大脑中动脉、大脑后动脉及基底动脉粗细不匀，血流信号减低，符合脑动脉硬化改变

2﹒定性分析

首先考虑双侧大脑中动脉深穿支供血区域的脑梗死，其依据是双侧基底核区病变与脑动脉供血区域一致；突发起病、阶梯样进展和迅速形成的局灶性体征，符合脑卒中疾病特点；无头痛等脑膜刺激征表现，不支持出血性卒中；头颅影像学证实为脑梗死。

脑梗死的病因学检查发现：①关节炎；②癫痫发作；③淋巴细胞绝对值减少；④血清抗ds‐DNA抗体阳性；⑤血清中抗核抗体阳性；由此提示多系统损害，并符合1987年美国风湿病学会系统性红斑狼疮诊断标准。本次发病以脑梗死和癫痫发作等神经系统损害为主，故诊断为神经精神性系统性红斑狼疮。

三、文献复习

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者约14%～75%有中枢神经系统损害，表现为精神异常和（或）神经功能障碍，临床上称之为神经精神性系统性红斑狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）。关于NPSLE的诊断标准，通常采用美国风湿病协会1999年制定的诊断标准，即SLE基础上出现的神经精神障碍综合征。严格地说，NPSLE应除外原发精神病、高血压病、尿毒症脑病、颅内感染以及激素等药物治疗过程中出现的神经精神异常。中枢神经系统病变是SLE患者死亡的重要原因，据文献报道7%～13%的SLE患者死于NPSLE。除了NPSLE伴发脑卒中时经常导致不可逆转的神经功能缺损外，其他大多数中枢神经系统事件是可以自限和可逆转的，但再发率＞50%。

（一）发病机制

SLE的中枢神经系统损害机制相当复杂，其中最重要的机制包括免疫异常和炎症反应引起的血管闭塞以及抗体介导的神经细胞功能不良等导致的神经精神损害。

1﹒血管闭塞

不同直径的血管狭窄或闭塞均可导致脑组织缺血性改变，而这一结果的原因尚不十分清楚，近些年来相关研究很多，发现免疫异常与血管闭塞的关系最为密切。有报告抗磷脂抗体（anti‐phospholipid antibody，APL）存在于20%～55%或更多的SLE患者中。APL有两种成分，抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACL）和狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC），ACL与凝血酶形成和血小板激活之间有交互作用，并可改变脂质代谢，损害血管内皮细胞，促进血栓形成和粥样硬化斑块形成，尤其是IgG‐ACL滴度增高与血栓形成呈正相关；LAC阳性患者比阴性患者更易发生脑梗死，但机制不清。ACL和LAC与脑内动脉、静脉血栓形成均相关，特别是LAC的相关性更强（OR＝9.77）。

（1）动脉粥样硬化：2004年Selzer等颈动脉超声研究证实，SLE女性患者（214例）中32%存在颈动脉粥样硬化斑块。2005年Shoenfeld等尸检研究发现，大于50%的SLE患者存在动脉粥样硬化。2005年Bruce、Kastelein和Shoenfeld分别发现：①多种原因均可导致SLE患者高血压、高血脂、糖尿病和肥胖，其比率高于正常对照组；SLE患者非活动期（近6个月未用皮质类固醇药物）血浆三酰甘油和极低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白下降；SLE患者脂蛋白脂酶活性下降，乳糜微粒代谢异常；SLE患者吸烟比率高于对照组，推测与心理适应能力下降有关；②SLE患者多种抗体增高，包括抗磷脂抗体、抗内皮细胞抗体、抗2GPI（糖基磷脂酰肌醇）抗体、抗氧化LDL抗体、抗载脂蛋白A1抗体、抗高密度脂蛋白抗体、抗脂蛋白脂酶抗体和抗热休克蛋白抗体等，这些抗体均与动脉粥样硬化的发生呈不同程度的正相关；③SLE患者慢性炎症因素参与动脉粥样硬化形成，包括T淋巴细胞与内皮下巨噬细胞相互作用，产生一系列细胞因子、凝血因子和蛋白水解酶；动脉粥样硬化炎性标记物增高，如C反应蛋白、α‐肿瘤坏死因子、白介素‐6、CD40／CD40L以及黏附分子等；④SLE患者应用皮质类固醇治疗后，脂质等若干物质代谢改变。上述机制使SLE患者发生冠心病、心肌梗死、脑卒中的危险性增高。

（2）小血管病：2002年Jennekens等尸检研究（88例）发现，小血管病是主要的脑部结构学改变。受累血管的病理改变包括非炎症性内膜细胞增殖、纤维组织增生、黏蛋白过度增生或玻璃样变、小血管腔内栓子（粒细胞栓子、纤维蛋白栓子、复合栓子）和纤维网阻塞。小血管周围可见小胶质细胞团、小梗死、小出血和白质坏死，也可见血管周围炎症浸润。虽然微血管堵塞广泛，但通常都是微梗死，因此脑实质损害相对较轻。头颅MRI检查发现，T2WI可见小斑点状高信号，分布于血管周围和皮质下白质，提示小梗死病灶。2005年Appenzeller等临床研究发现，白质异常和APL阳性的SLE患者N‐乙酰天冬氨酸／肌酐（NAA／Cr）下降（磁共振频谱分析），这一结果提示小血管受累。然而小血管病变的病因学仍不十分清楚，有学者认为，血管内补体激活，可导致粒细胞和（或）血小板与内皮黏附，微血管粒细胞血栓形成。ACL阳性患者小血管病变更为突出。小血管病变被认为是SLE患者认知功能障碍的基础。

（3）血管炎：血管炎发生于10%～15%的SLE患者。大血管和小血管均可受累，但后者更为常见。小动脉、微动脉和毛细血管均可发生纤维素样坏死，如纤维肿胀、分解和溶解，溶解产物为一种玻璃样物质，含有免疫球蛋白、抗原抗体复合物、补体和纤维蛋白原。以往认为，血管炎伴随血管壁内弹力层分解、肌层坏死是狼疮脑病的主要原因，但实际上十分少见。临床上血管炎常常表现为缺血性卒中、静脉窦血栓形成、视神经炎和横贯性脊髓炎，其次也可表现为周围神经病变、舞蹈病、痴呆和情感障碍等。

（4）血栓形成：有研究发现部分NPSLE的脑卒中由大动脉血栓形成引起，其机制为动脉粥样硬化；凝血系统过度激活，血浆凝血酶标志物（前凝血酶分解产物F1＋2）增高；血栓素生物合成增多等。据个案报告，成人和儿童NPSLE均可发生静脉窦血栓，特别是ACL阳性患者增加了静脉窦血栓的危险性。

（5）血管栓塞：一项回顾性研究（69例SLE患者）发现，约60%的患者存在心瓣膜病，并可发生缺血性卒中（5例）。2006年Goodson的最新研究表明，大于50%的SLE患者伴有心瓣膜病，43%存在瓣膜赘生物。病理学家证实，部分缺血性梗死和TIA发作的SLE患者是由血管栓塞造成的。

2﹒抗体介导的神经细胞功能不良

血清抗神经元抗体是NPSLE的重要标记物，75%以上的患者血清抗神经元抗体或抗淋巴细胞抗体水平增高，并与脑组织发生交叉反应。抗体可导致神经细胞功能不良，如抗神经元细胞膜受体抗体可阻止神经传递。NPSLE患者的精神失常是完全可以逆转的，与任何已知的结构学改变无关，可能的解释是抗体介导神经元功能不良。某些NPSLE舞蹈症患者神经病理学改变是弥散的，用局灶性血管异常不好解释，推测亦可能是抗体介导的。目前还没有确切证据可以证实某种特异抗体与某种中枢神经系统表现相关，但有人认为抗核糖体P抗体增加（尤其是活动期）可能与NPSLE的精神障碍有关。

此外，SLE患者继发中枢神经系统感染、高血压脑病、尿毒症脑病等亦可导致神经精神障碍。尸检证实感染是SLE最常见的并发症。原发疾病和皮质类固醇药物均可影响免疫系统，导致SLE患者对细菌、真菌、寄生虫易感性增加，引起中枢神经系统感染。SLE患者发生高血压（尤其是高收缩期血压）的几率高于正常人，肾脏损害增加，由此继发高血压脑病或尿毒症脑病的几率增加。SLE患者常用的某些非甾体类抗炎药、硫唑嘌呤、静脉注射用免疫球蛋等对中枢神经系统均具毒副作用，可导致无菌性脑膜炎；吲哚美辛和舒林酸可引起定向障碍、认知障碍和抑郁；降血压药物致使疲劳或抑郁等。SLE患者心理反应不良，特别是对应激的适应能力下降，容易出现焦虑或抑郁。有研究发现人格改变与遗传易感性有关。虽然这些因素导致的神经系统损害被排除在NPSLE之外，但有时是很难进行鉴别的。

（二）临床表现

Futrell等将NPSLE分为3型：1型为精神障碍型，包括精神病、心境障碍、器质性脑病，思维、情感、行为障碍等；2型为神经损害型，包括脑神经损害、癫痫、肢体活动无力等；3型为混合型，上述两型并存。

1﹒精神异常与心境障碍

SLE精神异常的发生率为5%～50%。通常骤然起病，表现为思维错乱、错觉、妄想、偏执、幻视或幻听。精神异常可完全恢复，但经常复发。病因学研究发现抗神经元抗体，抗神经微丝蛋白抗体，抗核蛋白抗体和抗磷脂抗体可能与SLE的精神异常有关。SLE的心境障碍，表现为抑郁、焦虑、恐惧和应激能力下降，病因学研究倾向于社会心理因素影响，但生物学因素也有一定作用，当伴有中枢神经系统疾患者更易发生。正电子发射计算机断层显像（PET）发现伴有抑郁的SLE患者大脑前部代谢减低。

2﹒器质性脑病综合征（organic brain syndrome）

表现为谵妄，意识水平下降、认知障碍和痴呆。某些SLE患者，抑郁或癫痫发作之后出现谵妄，可进展为昏迷，也可好转。器质性脑病综合征的原因为小血管炎、白质脑病、静脉周围海绵状脑病、静脉窦血栓形成、抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）等。1997年Glanz报告认知障碍的发生率为43%～67%，2000年Carlomagni报告为21%～35%，2006年Petri报告10年以上病程的SLE约80%存在认知障碍。认知障碍的原因可能为小血管病或抗体介导的神经元功能异常，痴呆的病因多数为多灶性梗死，少数为白质脑病。

3﹒脑卒中

NPSLE患者以脑卒中为首发症状的5%。SLE的缺血性卒中发生率为3%～15%。缺血部位可发生于大脑半球、脑干及小脑。18～44岁年龄组女性SLE患者脑卒中发病率是相同年龄组正常女性的10倍。血清DNA结合（DNA binding）检查通常阳性，但滴度与疾病严重程度不一定相符。出血性卒中发生率为0.4%～7%。出血部位可在脑实质、脊髓、蛛网膜下腔出血、硬膜外或硬膜下。出血的病因尚不清楚，推测与高血压、高胆固醇血症、血小板减少、抗体介导的血管壁病变以及皮质类固醇激素治疗有关。个案报告，硬膜下或硬膜外血肿的临床表现为头痛、脊髓病或瘤样脑病综合征。日本报告动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血。

4﹒癫痫

癫痫是NPSLE的常见临床表现。2004年一项多中心研究提示，SLE患者（519例）癫痫总发生率11.6%，其中SLE早期癫痫发生率31.6%，SLE后期癫痫发生率68.3%。反复癫痫发作患者占癫痫患者的11.7%，均伴有抗磷脂抗体综合征。SLE患者发生癫痫的可能原因为脑部血管异常、中枢神经系统感染、颞叶功能不良和边缘叶脑炎等。2005年Mikdashi的研究（195例）发现，处于SLE活动期的患者以及既往有脑卒中、精神症状的男性患者更易癫痫发作。2005年McKnight等研究证实抗核抗体、抗ss‐DNA抗体、抗ds‐DNA抗体及抗磷脂抗体的滴度与癫痫发作无明显相关性。

5﹒其他少见的神经系统损害表现

椎体外系征：SLE患者舞蹈症发生率约1%，病变部位在基底核，但不清楚是血管损害还是抗体介导的神经元功能不良所致。帕金森综合征发生率很低，多由缺血性脑梗死引起。小脑性共济失调发生率不到1%，可能与小脑或脑干梗死以及抗磷脂抗体或抗普肯耶细胞抗体作用有关。视神经病和脊髓病：发生率为1%～2%。无菌性脑膜炎：仅为个案报告，临床表现为颈项强直，脑脊液淋巴细胞数增多。推测与血管炎有关。瘤样脑病：表现为头痛，视野缺损，视乳头水肿等。实验室证据为血液呈高凝状态。通常与动脉、静脉或静脉窦血栓形成有关。狼疮性硬化和大脑炎：部分SLE的患者反复发生视神经病和脊髓病，与多发性硬化的病程相似。抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）：仅为个例报告，临床表现为脑水肿、谵妄和癫痫发作，实验室证据为血浆抗利尿激素（ADH）水平增高，肾脏对ADH反应性增高。其原因可能为抗体介导的下丘脑神经元损害。偏头痛：头痛或偏头痛可能是血管因素所致，硝苯地平可缓解。高泌乳素血症：约占SLE患者的20%，临床上表现为内分泌异常，其原因很多，包括下丘脑功能不良和淋巴细胞性垂体炎。感音性耳聋：个案报告，发作时伴有眩晕和其他迷路症状。具体病因不清，可能是内听动脉、迷路动脉闭塞或免疫异常所致。1992年Kusakari曾在大鼠SLE模型中发现内耳血管纹的基底膜上有IgG沉积。2006年Fukushima等报告一例右耳失聪的SLE患者，经尸检发现耳蜗、前庭、半规管被致密纤维组织填充，同时伴有血管炎及血管周围炎性细胞浸润。

（三）辅助检查

1﹒实验室检查

（1）一般检查：血、尿常规：60%的SLE血红蛋白降低（大多为正常色素细胞性贫血）；40%白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少；20%血小板减少。尿常规可见蛋白尿、血尿、管型尿，早期以蛋白尿和血尿为多。自身抗体：抗核抗体、抗ds‐DNA抗体、抗可提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）、抗磷脂抗体（包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物）、抗组织细胞抗体（抗红细胞膜抗体和抗血小板相关抗体等）和抗中性粒细胞胞浆抗体滴度均可增高。补体：目前常用的补体指标包括总补体（CH50）、C3、C4。补体水平不仅反映SLE的活动情况，还可预测预后。不良预后预测：C3降低，HR（危害比）＝2.8，P＝0.01；C4降低，HR＝2.2，P＝0.05；CH50、C3和C4三项均降低，预测预后不良的敏感性和特异性分别为74和88%。

（2）特异性检查：血液学检查：抗核蛋白体P：有高度特异性，约12%～16%的NPSLE患者核蛋白P的C端抗体阳性，可作为NPSLE诊断指标之一。血浆抗神经元抗体：与无中枢神经系统损害的狼疮患者相比，NPSLE患者血浆抗神经元抗体检出率高。中枢神经系统弥漫性损害患者抗神经元丝蛋白抗体比局灶性损害患者检出率高，前者约58%，而后者仅为20%。抗磷脂抗体：抗磷脂抗体与SLE患者血管闭塞密切相关。如血栓栓塞患者，急性期可因抗体被消耗而呈假阴性，发病6～8周复测时部分转为阳性。血清基质金属蛋白酶‐9（MMP‐9）：与无中枢神经系统损害的狼疮患者相比，NPSLE患者血清MMP‐9水平显著增高。抗微管相关蛋白‐2抗体：76.5%的NPSLE患者血清抗微管相关蛋白‐2抗体水平增高，而无中枢神经系统损害的SLE患者该抗体仅17%增高。脑脊液检查：常规检查中活动期NPSLE患者约6%～34%细胞总数增高，22%～50%蛋白增高，3%～8%葡萄糖降低。免疫学检查：NPSLE患者约69%～96%脑脊液IgG增高，80%脑脊液IgG指数增高并可见IgG寡克隆带，弥漫性脑损害患者更为明显。Bluestein发现脑脊液IgG超过6mg／dl的患者，几乎都是NPSLE。IgA和IgM亦可增高。28例中枢神经系统受累的SLE患者中，74%脑脊液抗神经元抗体阳性，未累及中枢神经系统患者阳性率仅为11%。治疗有效者脑脊液免疫球蛋白可转为正常，抗神经元抗体活性明显减低。郑文军等研究发现，NPSLE患者脑脊液ANA阳性率（70%）高于非NPSLE组。其他检查：活动性NPSLE患者脑脊液细胞因子增高，如IL‐1和IL‐6水平增高，抗神经元抗体增高，干扰素诱导蛋白10／单核细胞趋化蛋白‐1比值增高。一项NPSLE神经变性损害研究表明，脑脊液中神经微丝水平是无中枢神经系统损害患者的7倍，鞘内胶质纤维酸性蛋白水平是无中枢神经系统损害患者的3倍，脑脊液中Tau蛋白含量明显增加。从而表明，NPSLE患者存在

2﹒电生理学检查

慢性的神经变性损害。2004年Appenzeller发现，所有反复癫痫发作的NPSLE患者，发作期间EEG均有异常。定量EEG更敏感、更特异。2005年Mikdashi和Jamal对SLE患者（195例）的EEG检查发现，NPSLE患者，尤其是伴发癫痫发作的患者EEG多有异常，如θ波、δ波背景上出现弥漫的慢波。已确诊的NPSLE患者87%诱发电位异常，而无神经精神症状患者仅28%异常，视觉、听觉、躯体感觉诱发电位检查可更精细地反映皮层功能障碍。

3﹒影像学检查

NPSLE患者的脑白质受损非常多见，形态学变化可见：①白质小斑点状损害，组织学改变为小梗死伴随髓鞘脱失及胶质增生，影像学显示皮质下白质小斑点状病灶；②白质大片损害，由小病灶和脑水肿融合而成，影像学显示广泛白质病变（白质脑病），部分患者可逆转；③脑和脑干脱髓鞘损害，影像学表现为缺血性梗死或水肿导致的白质局灶性病变，临床上病情缓解复发酷似多发性硬化；④视神经和脊髓损害（≥2个节段），组织学改变为髓鞘空泡变性、轴索脱失和白质坏死，影像学表现为视神经肿胀，T2WI信号增强；脊髓增粗，T1WI与T2WI信号异常，并可贯穿脊髓全长。

（1）头颅CT扫描：SLE患者早期27%～71%头颅CT扫描异常，主要表现为脑萎缩，但原因不明。已经确诊的NPSLE患者，80%头颅CT扫描异常。其最常受累的部位是基底核区（44%），最常见的病变为缺血和（或）梗死（37%）。

（2）头颅MRI：MRI仍是SLE最主要的头部影像学检查方法，最常见的表现是皮层下白质异常信号，局灶性异常信号，T1WI为等或稍低信号，T2WI为高信号。部分病灶内可见出血。脑萎缩的发生率为30%～70%，多数为轻度萎缩。一项相关研究（85例）的MRI（116次）结果提示，T2WI高信号病变占41.6%，病变最常发生在额叶和顶叶的皮层下白质。

MRI异常表现分为两型：弥漫型：临床表现为头痛、癫痫和精神异常；MRI表现为弥漫性点、片状白质或灰质异常信号，T1WI为等信号或低信号，T2WI高信号。此型与脑的免疫性损伤密切相关，抗体水平增高较为多见，激素治疗效果较好。局灶型：头痛、癫痫或精神异常的同时伴有偏侧运动或感觉障碍，MRI表现为单发或与弥漫异常信号并存的局灶性异常信号，T1WI为低信号或高信号（合并出血），T2WI为高信号。此型与血管性损伤密切相关，因此激素治疗不理想。

（3）头颅功能成像：包括MRS和DWI／PWI，用于评价SLE疾病的活动性。尽管SLE患者DWI有不同的发现，但急性或亚急性脑实质损害表现为2种主要类型。一是原发或继发性脑动脉狭窄或堵塞导致的急性或亚急性脑梗死；二是血管源性水肿，伴或不伴小静脉血管病变。DWI可帮助中枢神经系统受累的SLE患者选择治疗方法和预测预后。此外，PET研究发现，所有中枢神经系统损害患者至少一个脑区代谢减低（100%），而无症状患者只有40%存在代谢减低。尽管MRI可帮助诊断，但不能反映治疗结果，而PET对治疗后的判定较为敏感。

（4）脑血管造影：MRI显示脑梗死的NPSLE患者，脑血管造影通常正常，偶有发现大动脉炎症或脑栓塞，其原因可能为狼疮血管病主要累及小血管，致使阳性检测率偏低。

（四）诊断标准

1﹒SLE诊断标准

1982年美国风湿病学会推出的SLE分类标准为：颧部红斑：平的或高于皮肤的固定性红斑；盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆有鳞屑；光过敏：日晒后皮肤过敏；口腔溃疡：经医生检查证实；关节炎：非侵蚀性关节炎，≥2个外周关节；浆膜炎：胸膜炎或心包炎；肾病变：蛋白尿＞0.5g／d或细胞管型；神经系统病变：癫痫发作或精神症状；血液系统异常：溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少或血小板减少；免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗ds‐DNA或Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性；抗核抗体阳性。上述11项中，符合4项以上（包括在病程中任何时候发生的）便可诊断为SLE，其特异性和敏感性分别高达98%和97%。

2﹒NPSLE诊断标准

美国风湿病学会1999年制定的NPSLE诊断标准，确定了19种NPSLE综合征，包括中枢神经系统的病变：如无菌性脑膜炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、头痛（包括偏头痛和良性颅内高压所致头痛）、运动障碍（舞蹈病）、脊髓病、癫痫、急性意识模糊状态、焦虑、认知功能障碍、情绪障碍、精神病；周围神经系统的病变：如急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、自主神经功能障碍、单神经病、重症肌无力、脑神经病、神经丛病和多发性神经病。在SLE基础上，出现上述任何一种神经精神综合征，并除外原发精神病、高血压病、尿毒症脑病、颅内感染以及激素等药物治疗过程中出现的神经精神异常后，便可诊断为NPSLE。

（五）治疗

1﹒弥漫性损害治疗

轻度弥漫性损害表现者，如头痛、焦虑、感觉障碍、痫性发作等，仅需止痛、心理疏导及抗癫痫等对症治疗，不宜使用免疫抑制剂治疗，但须密切观察神经系统症状的进展。严重或渐进性弥漫性损害表现者，如急性意识障碍、精神症状等可进行免疫抑制治疗。如每日口服醋酸泼尼松1mg／kg，病情严重者，每日静脉输注甲基泼尼松龙1g／d，连续3天。如果无效，尤其是昏迷患者，加用细胞毒性药物。

2﹒局灶性损害治疗

立即予以诊断性冲击治疗。血管炎患者早期予以大剂量类固醇皮质激素和细胞毒性药物（环磷酰胺）治疗。血栓形成所致的局灶性神经系统损害患者和抗磷脂抗体阳性患者予以免疫调节（羟氯喹）、抗血小板（阿司匹林）和抗凝（肝素）治疗，同时密切监测凝血功能。横贯性脊髓炎、舞蹈病和狼疮性硬化患者，予以类固醇皮质激素、细胞毒性药物、血浆置换等疗法，伴有抗磷脂抗体阳性患者，加用抗凝药物。

3﹒抗癫痫治疗

癫痫持续状态或反复发作患者予以大剂量甲基泼尼松龙，同时抗癫痫药物治疗（至少服用一年抗癫痫药物）。

4﹒精神症状和心境障碍治疗

予以抗抑郁和抗焦虑药物，同时进行心理治疗和心理咨询。

5﹒其他治疗

免疫抑制药物冲击治疗无反应或不能耐受或有禁忌证患者可试用其他治疗，如鞘内注射甲氨蝶呤（5～10mg）和地塞米松（5～10mg），静脉注射丙种球蛋白或血浆置换等。甲氨蝶呤和地塞米松可透过血－脑屏障，使局部达到较高药物浓度，直接而有效地作用于病变组织，后者有减轻脑水肿的作用，因此疗效较好。但鞘内注射药物一定要严格掌握剂量，甲氨蝶呤超过20mg时可引起神经根烧灼感，地塞米松超量时可导致精神高度兴奋。治疗前后须监测血常规、血清电解质水平和肝功能。此外，须注意防止外伤、骨折、舌咬伤、义齿吞入、自残、自杀等意外事件发生。

6﹒治疗进展

目前关于SLE病因治疗研究很多，新的药物和生物制剂已经在SLE动物模型中获得成功，并进入临床试验。其主要针对性治疗包括两个方面，即减轻自身免疫反应和器官损伤，增强免疫力。具体治疗如下：①针对抗原治疗：人重组DNA酶，Ⅰ期临床试验已经完成；阿贝莫司钠（LJP394），Ⅲ期临床试验已经完成；Edratide（TV4710），Ⅱ期临床试验正在进行中；染色质肽；C反应蛋白；②减轻免疫激活治疗：他莫昔芬；阿伐他汀；Btk抑制剂；VitD；抑制性寡核苷酸；溴隐亭，Ⅰ期临床试验已经完成；抗IL‐6受体的单克隆抗体，Ⅰ期临床试验正在进行中；R406（syk抑制剂），Ⅰ期临床试验已经完成；RG2077（细胞毒性T淋巴细胞抗原‐4IgG4m），临床Ⅰ期、Ⅱ期临床试验正在进行中；Abatacept（细胞毒性T淋巴细胞抗原‐4Ig），临床Ⅱ期试验正在进行中；STA‐5326（IL‐12拮抗剂）；CD137单克隆抗体；α‐半乳糖基神经酰胺；利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体），Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行中；依帕珠单抗（抗CD22单克隆抗体），Ⅲ期临床试验正在进行中；Belimumab（抗B细胞激活因子单克隆抗体），Ⅱ期临床试验正在进展中；跨膜激活剂和环孢霉素A作用靶配基交互作用‐免疫球蛋白，Ⅰ期临床试验正在进行中；huOKT3g1（Ala‐Ala）（一种抗CD3单克隆抗体的衍生物）；③干扰免疫细胞迁移治疗：Alicaforsen（ISIS2302）；Efalizumab（抗淋巴细胞功能相关抗原‐1单克隆抗体）；Eculizumab（抗C5b单克隆抗体）；CCR1拮抗剂；FTY720（S‐1‐P受体拮抗剂）；巨噬细胞抑制因子拮抗剂；④减轻器官损害治疗：英夫利昔单抗（抗肿瘤坏死因子单克隆抗体）；美金刚（N‐甲基‐D‐天门冬氨酸受体拮抗剂）；自体造血干细胞移植，Ⅰ期临床试验正在进行中；同种异体造血干细胞移植。这些药物或治疗方法试图对SLE进行病因治疗，为SLE治疗开拓了广阔的前景。

四、危重疑难点分析

本例患者脑梗死诊断明确，但以下几点临床特征引起疑问：①脑梗死的发病年龄偏年轻；②既往长期“关节炎”史而缺乏高血压、糖尿病、心脏病等脑血管病常见危险因素；③病程中观察到严重的发作性心律失常、血压增高等自主神经功能损害表现；④伴有癫痫发作，但较容易用抗癫痫药物控制；⑤EEG提示皮层功能广泛受损（慢波增多），不能仅用新发的基底核区域梗死解释；故脑梗死病因诊断值得推敲。当根据“关节炎”线索检查时，发现患者C反应蛋白增高、类风湿因子阳性、免疫球蛋白增高、补体C3和C4降低、抗核抗体阳性、抗双链DNA抗体阳性等免疫性系统受累表现，从而确认患者存在包括结缔组织、神经系统和免疫系统在内的多系统损害。按照1982年美国风湿病学会推出的SLE分类标准要求（11项指标符合4项以上），患者可确诊为SLE（关节炎、脑卒中和癫痫发作、淋巴细胞绝对值减少、血清抗ds‐DNA抗体阳性、血清抗核抗体阳性）。根据美国风湿病学会1999年制定的NPSLE诊断标准，患者本次发病可进一步诊断为NPSLE（脑卒中、自主神经功能障碍、癫痫、EEG提示的脑皮层功能广泛受损）。临床上SLE所致的神经精神损害并不少见，但以卒中起病的不多见。脑卒中患者，若缺乏脑血管病的常见危险因素，且伴有多器官系统损害时，应考虑到自身免疫性疾病的可能，脑卒中或其他神经精神损害只是疾病的一部分。此时，认真追问病史、详细体格检查以及收集相关实验室证据，可提高临床诊治的准确性和有效性。

来源：《危重神经疾病病例研究》
作者：宿英英
页码：385-399
出版：人民卫生出版社