84岁老奶奶，因突发双眼上翻，四肢抽搐且丧失意识，前来就诊。入院后，用抗癫痫药物对症治疗，结果下午再次抽搐发作。后来注意到，患者1个月前体检发现糖耐量异常，多次静脉血糖和快速血糖仪测定均显示明显增高，考虑癫痫病因与非酮症高血糖有关。给予胰岛素治疗后，患者逐渐恢复健康，癫痫也未再发作。

一、病历摘要

患者，女性，84岁，以“阵发性四肢抽搐伴意识丧失8小时”于2006年1月17日入院。患者入院前8小时突发双眼上翻，四肢抽搐（双上肢屈曲，双上肢伸直）伴意识丧失，持续4分钟后抽搐缓解，但意识未能恢复，无舌咬伤及大小便失禁。1小时后送到我院急诊，当时体格检查：昏睡不语；双眼向右凝视，双侧瞳孔等大等圆，直径4mm，对光反应迟钝；四肢无自主或不自主活动，仅下颌可见抽动。立即予以地西泮（10mg，静脉注射）、苯巴比妥钠（0.2g肌内注射）、甘露醇（250ml，静脉输液）、醒脑静（20ml，静脉输液）等治疗。头颅CT扫描显示放射冠、丘脑、基底核多发腔隙性脑梗死；脑白质变性（图1）。血生化检查：GLU37mmol／L（667mg／dl），CRE194.7μmol／L（2.2mg／dl），BUN18.89mmol／L（52.9mg／dl），K＋5﹒4mmol／L，Na＋130mmol／L。血常规、血气分析和凝血功能检测正常。当日下午1点再次抽搐发作，主要表现为头颈和左手的抽动，意识障碍加重，故又予地西泮（静脉注射10mg，后续静脉持续点滴40mg），1分钟后抽搐停止，意识呈浅昏迷状态。下午5点收入神经内科重症监护病房（N‐ICU）。既往高血压病史10余年，服药控制在130／80mmHg左右；5年前患急性心肌梗死；3年前患脑梗死，遗留右上肢轻瘫；1个月前体检发现糖耐量异常，未予注意。家族中一兄二妹均患有糖尿病。

入院时体格检查：T39.5℃，P127次／分，R23次／分，Bp171／87mmHg。皮肤松弛；心率127次／分，律齐，未闻及杂音；双肺无干、湿啰音。神经系统检查：意识呈浅昏迷状态；眼球居中，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏；四肢无自主活动，肌张力正常，腱反射减弱，Babinski征阳性；颈无抵抗，Kernig征阴性。

入院后诊断：癫痫持续状态，非酮症高血糖，2型糖尿病，高血压病2级（极高危），陈旧性心肌梗死，多发性腔隙性脑梗死。入院后即刻用快速血糖仪检测血糖，结果无法显示数值。紧急复查血生化：GLU33.5mmol／L（604mg／dl），CRE203.5μmol／L（2.3mg／dl），BUN19.21mmol／L（53.8mg／dl），K＋5﹒4mmol／L，Na＋134mmol／L。尿常规：尿糖强阳性，尿酮体阴性，尿蛋白阴性。心电图：窦性心动过速，频发室性期前收缩，ST‐T段改变（陈旧性心肌梗死）。治疗措施首先予以胰岛素6U／h泵入控制血糖，生理盐水补充液体，卡马西平（0.1g，每日经鼻胃管注入3次）控制癫痫发作。患者血糖在11小时后降至10.4mmol／L，此后胰岛素用量根据血糖变化调整（表1，图2）。患者意识有所恢复，能够完成简单指令性动作，但仍言语不能；双侧瞳孔直径4mm，对光反射灵敏；四肢肌力3级，肌张力正常，病理征阳性。入院后次日头颅MRI检查显示：放射冠、丘脑、基底核陈旧性腔隙性脑梗死，脑白质变性，脑萎缩（图3）。入院第3天意识转清，可简单对话交流，肢体肌力3～5－级，病理征未引出。鉴于患者血糖控制后癫痫发作很快终止，脑内未发现新的责任病灶，考虑癫痫病因与非酮症高血糖有关。入院第7天血糖控制稳定，精神状态良好，停止胰岛素泵入，转至普通病房，以后未再癫痫发作。

放射冠、丘脑、双侧基底核陈旧性腔隙性脑梗死，脑白质变性，脑萎缩；T1WI为低信号（a），T2WI和FLAIR为高信号（b，c）

二、病例特点与分析

（一）病例特点

1﹒患者老年女性，突发起病，症状呈发作性。

2﹒主要表现为反复发作的面部、头颈和肢体抽搐，伴意识丧失，发作间期意识不能恢复。

3﹒既往高血压、心肌梗死和脑梗死病史，近期发现糖耐量异常。家族糖尿病史。

4﹒入院神经系统查体发现意识障碍、面部抽搐、四肢自主活动消失、腱反射减弱和病理征阳性。

5﹒多次静脉血糖和快速血糖仪测定均显示明显增高（＞33.3mmol／L）；尿糖呈强阳性，但尿酮体阴性。血浆渗透压计算值轻度增高（326.7mmol／L～331.5mmol／L）；头颅影像学检查显示多发腔隙性脑梗死。

（二）病例分析

1﹒定位分析

面部、头颈及四肢抽搐提示双侧大脑半球皮层运动区存在刺激性病灶。双侧病理征阳性提示双侧锥体束损害。

2﹒定性分析

患者反复发作性抽搐伴意识丧失，发作期间意识障碍不能恢复，故首先考虑癫痫持续状态。患者老年女性，既往无癫痫病史，此次发病突然，故高度怀疑为症状性癫痫。患者起病前无发热、头痛、进行性神经功能障碍表现，亦无颅内压增高和脑膜刺激征表现，头颅影像学检查无颅内占位效应和感染特征象，故可基本排除颅内肿瘤或颅内感染性疾病。患者高血压病史明确、血管意外（心肌梗死和脑梗死）病史肯定，故提示癫痫发作可能与其相关，但影像学检查仅仅证实脑内腔隙性脑梗死病灶，故很难圆满解释。患者此次病前体检发现糖耐量异常；首次癫痫发作后1小时检测血糖值远远高于正常水平，但血浆渗透压尚未达到糖尿病高渗性昏迷标准（＞350mmol／L）；皮肤轻度脱水表现；尿酮体阴性，故高度怀疑非酮症高血糖所致癫痫发作之可能。经积极胰岛素降血糖、补充液体治疗以及控制癫痫治疗，患者很快停止癫痫发作，意识逐渐转清，且无遗留神经功能缺损症状，故进一步支持非酮症高血糖性癫痫持续状态的诊断。

三、文献复习

非酮症高血糖（nonketotic hyperglycemia，NKH）是以高血糖、高血浆渗透压（或正常血浆渗透压）、高度脱水、不伴有或伴有酮症（轻度）为主要特征的综合征，见于糖尿病、急性脑血管疾病、长期应用皮质类固醇激素等药物的患者。非酮症高血糖的发生机制与胰岛素部分缺乏（partial insulin deficiency）有关，此时体内胰岛素水平足以抑制游离脂肪酸代谢和酮症酸中毒的发生，但又不足以将葡萄糖输送至细胞内，增高的血糖和尿糖将导致渗透性利尿效应，使机体发生隐袭性、进展性脱水。非酮症高血糖易引起癫痫发作，部分患者因发病时忽略了血糖等相关检查而误诊。

（一）发病机制

非酮症高血糖导致癫痫发作的机制仍存有争议，可能的机制包括血糖增高、血浆渗透压增高、GABA水平下降和局灶性脑缺血。

1﹒脑细胞内外渗透压改变

血糖快速升高将引起脑细胞内外渗透压梯度增大，使神经细胞脱水，酶活性改变，能量代谢障碍，膜的Na＋‐K＋‐ATP泵功能受损、细胞内钾丢失、钠蓄积、膜电位稳定性破坏、细胞去极化，从而引起癫痫发作。

2﹒脑细胞内代谢性改变

胰岛素缺乏，需氧的氧化磷酸化和三羧酸循环受到抑制，使糖的无氧代谢占优势，乳酸聚集，细胞内酸化；三磷酸腺苷产生减少；神经细胞膜上脂类、神经肽类物质的代谢紊乱；细胞处于易损伤病理状态。

3﹒脑细胞间神经递质改变

兴奋性神经递质增加，抑制性神经递质（GABA）减少，癫痫阈值降低。与其相反，酮症酸中毒患者很少癫痫发作，此时细胞内酸中毒，谷氨酸与色氨酸脱羧酶活性增加，抑制性神经递质GABA含量增加。GABA与突触敏感性的快速变化有关，其作用于神经元结合位点上，使氯离子通透性增加，细胞膜电位处于稳定静息电位水平，从而突触兴奋性输入反应减弱，癫痫发作被避免。

4﹒脑细胞缺血缺氧性损害

高血糖时血浆纤维蛋白原显著增高，血液处于高凝状态；红细胞和血小板易于聚集，血液黏度增加；微循环障碍和小动脉透明变性加重，微血管内皮细胞功能失调，脑血管自动调节受损，局部脑血流下降。血液成分与血管功能的改变使脑细胞受到缺血缺氧性损害，并成为敏感的“癫痫细胞”。由于大脑皮质神经元对高血糖损害的敏感性不一致，因此非酮症高血糖并发癫痫多表现为部分运动性发作。

（二）临床表现

非酮症高血糖患者的糖尿病症状大多较轻，甚至部分患者从未就诊。此外，非酮症高血糖患者很少伴有酮症酸中毒，并且不需胰岛素治疗。

1﹒非酮症高血糖诱因

严重呕吐或腹泻所致的脱水、尿崩症、甲状腺功能亢进、严重烧伤、腹膜或血液透析、高浓度葡萄糖溶液输注、某些药物（皮质类固醇激素、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠）应用等均可成为NKH的诱因。

2﹒非酮症高血糖早期表现

起病慢，易被原发疾病或并发症掩盖而误诊或漏诊。早期表现为表情呆滞、反应迟钝和意识障碍。意识障碍程度由浅至深，从意识模糊、嗜睡、昏睡，到昏迷，历时数日。有学者报告非酮症高血糖伴昏迷的发生率约10%～20%，多见于60岁以上的老年2型糖尿病患者以及少数幼年1型糖尿病患者。部分患者先表现为诱发症状，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲减退等胃肠道症状。

3﹒非酮症高血糖后期表现

因脱水严重而尿量减少、甚至无尿，体重下降，皮肤黏膜干燥。由于血容量不足出现血压下降、心动过速、呼吸加快等表现。部分患者还可出现中枢性高热（40℃）。

4﹒非酮症高血糖并发癫痫

有时癫痫发作为首发症状，癫痫发作的几率亦很高（约40%）。1965年Maccario首次报告的非酮症高血糖表现包括高血糖、无酮症、意识清醒和癫痫发作4个特征。作者强调癫痫发作突出，并表现为癫痫持续状态，推测可能与以往存在局灶病变有关，如皮质发育不良、皮质异位、无症状性脑血管事件或隐匿性脑外伤（遗留的瘢痕）等。1973年Singh报道了156例非酮症高血糖，其中约1／4伴有癫痫发作，发作类型与Maccario报告的相似，多数为部分运动发作，只有少数为全面强直－阵挛发作或Jackson发作。遗憾的是患者对抗癫痫药物并不敏感，从而成为难治性癫痫。2003年Tiamkao回顾性分析了21例非酮症高血糖伴部分性癫痫发作病例，其中男性9例，女性12例；3例为1型糖尿病，18例为2型糖尿病，仅6例既往有糖尿病史。每次癫痫发作持续时间1～5min，平均3min。总共22次癫痫发作中，14次为单纯部分癫痫持续状态，6次为单纯部分性发作继发全面强直－阵挛发作，2次为复杂部分发作。全部20次单纯部分性发作均从一侧肢体远端或面部开始（14次上肢远端，5次面部，1次下肢远端）。从癫痫发作到非酮症高血糖确诊最短的1天，最长的14天，平均5天，提示非酮症高血糖诊断很容易被延误。癫痫发作时检测血糖通常明显增高（16.11～61.33mmol／L），平均值为32.61mmol／L；血浆渗透压正常或增高（288～323mmol／L），平均值为302mmol／L。血糖水平下降至4.11～21.67mmol／L（平均值为11.3mmol／L）时癫痫发作控制。非酮症高血糖并发非运动性癫痫发作十分少见，如心律失常、窒息、言语暂停或失语、躯体感觉异常和视觉异常等，临床上不容易被识别。2005年Wang等报道了一例非酮症高血糖伴视觉部分癫痫发作的病例，并对其进行了全面细致的检查。患者女性，59岁，既往有糖尿病史1年余，高血压病史3年。入院前3天突发双眼视物模糊，睁眼或闭眼时均可发生右侧视野红色闪光样发作，并伴有视幻觉、视物变形和错觉以及枕部搏动样疼痛和呕吐。查体发现快相朝向右侧的眼震，头固定转向右侧，但意识保持清醒。视觉发作逐渐频繁（10次／h），每次发作持续26～185秒，同时出现双眼右侧偏盲。入院时血糖29.7mmol／L（535mg／dl），尿糖阳性，尿酮体阴性；血浆渗透压309.4mmol／L，血电解质正常；甲状腺功能正常；脑电图记录到两次起源于左枕部的棘波痫性放电；图形翻转视觉诱发电位显示左侧P100波幅高出50%；锝99‐SPECT发现左侧枕叶灌注增高；头颅CT增强扫描正常；头颅MRI显示T2WI和FLAIR序列上左枕叶皮层下低信号，相应脑回高信号；MRA未发现动脉闭塞。入院后立即予以胰岛素降血糖和补充液体治疗，次日改为口服格列本脲（5mg，Qd）控制血糖，视觉发作次数逐渐减少；曾静脉注射地西泮5mg和劳拉西泮2～4mg，但仅可暂时控制发作，入院第10天改为口服卡马西平，1个月后停药。入院19天后（癫痫发作停止16天）复查MRI，显示T2WI和FLAIR序列上皮层下低信号消失；质子磁共振波谱（MRS）显示左枕叶N‐乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低。入院6个月后复查MRI和锝99 SPECT，显示左枕叶遗留极其微弱的异常信号和低灌注区；复查视野缺损恢复，而图形翻转视觉诱发电位P100波幅仍轻度增高。

5﹒非酮症高血糖并发其他神经功能障碍

部分患者可出现精神异常（错觉、幻觉、性格和行为改变等）、手足徐动症、投掷症和吞咽困难等神经功能障碍表现，有时为首发症状。高血糖或高渗血症时血液浓缩呈高凝状态，很易发生血栓形成，尤其是脑静脉窦或脑静脉血栓形成，使病情变得凶险，并增加了病死率。动脉系统的血栓形成表现为缺血性卒中，如偏瘫、偏身感觉障碍、失语、失认、失用等。

（三）实验室检查

1﹒血糖常＞33.3mmol／L（600mg／dl）。

2﹒血浆渗透压正常或轻度增高，但＜350mmol／L。

3﹒血钾正常、偏低或增高；如合并高渗性昏迷，血钠多＞145mmol／L。

4﹒血pH正常或稍低，呈轻度酸中毒状态；也可高于正常。血HCO3－稍低或正常。

5﹒血清酮稍高，如伴发酮症酸中毒则显著增高。

6﹒血尿素氮中度增高28.57～32.14mmol／L（80～90mg／dl）；肌酐增高442.48～530.97μmol／L（5～6mg／dl），多为肾前性肾功能障碍所致。

7﹒尿糖强阳性，而尿酮体阴性或弱阳性。

8﹒血细胞比容显著增高。

9﹒脑电图部分导联出现慢波以及棘波、尖波、棘慢波等痫性放电波。

10﹒头颅CT和MRI无新鲜病灶发现。如果NKH并发严重高渗血症，并引起颅内动脉系统或静脉系统血栓形成时，CT和MRI可发现相应的脑梗死和脑静脉血栓征象。2005年Wang和Lavin分别发现具有枕叶临床症状患者的头颅MRI显示T2WI和FLAIR枕叶皮层下低信号、相应脑回高信号、DWI脑回高信号以及脑膜强化。有研究推测皮层下T2WI低信号的病理基础是胶质细胞脱水和自由基聚积，而DWI脑回高信号说明细胞毒性水肿，水的弥散受限。这些变化可能与脑缺血或癫痫发作时的异常放电有关。

（四）诊断要点

1﹒老年患者。

2﹒既往无癫痫病史。

3﹒癫痫发作时，血糖显著升高，且血糖增高程度与癫痫发作强度不成正比；血浆渗透压可正常或轻度增高；尿糖阳性而尿酮体阴性。

4﹒仅用抗癫痫药物对癫痫发作控制不理想，同时应用胰岛素纠正高血糖及代谢紊乱后，癫痫发作终止。如果血糖控制良好，癫痫不再发作。

5﹒头颅CT或MRI等影像学检查无显著致痫病灶发现。

（五）治疗

早期、积极、合理地补充液体和胰岛素治疗以及密切监测和控制高血糖是NKH抢救治疗成败的关键。

1﹒补充液体

一旦发现血糖显著增高，立即建立静脉通路补充等渗（0.9%）生理盐水。补液量视患者失水程度而定，如超过原体重的1／10以上，应将估计补液量于2～3日内逐渐补足。一般初始第1～2小时内补液1000～2000ml，24小时内补充估计失水总量的一半左右。补液速度视年龄、心功能、血压、血糖、血浆渗透压、电解质、尿量等因素而定，避免液体补充过快、过多而导致脑水肿和肺水肿。补液的同时注意监测血钾，通常静脉补充钾盐以每小时10～15mmol／L（相当于氯化钾1g）为宜，不宜过快过多。当血糖下降至13.9mmol／L（250mg／dl）以下时补液改为5%葡萄糖。

2﹒降低血糖

初始胰岛素5～6U／h，静脉点滴或静脉泵入；亦可按0.05～0.1U／（kg·h）计算，使血糖下降速度控制在每小时6.1mmol／L为宜。如胰岛素治疗后4～6小时血糖仍未下降，则考虑存在胰岛素耐药，剂量可以加倍使用，以达到预期效果。胰岛素治疗期间应监测血糖，最初5～6小时，每1／2～1小时检测一次，此后每2小时测定一次，根据血糖值调整胰岛素剂量和选择停用时机。

3﹒控制癫痫

首选卡马西平、氯硝西泮等不影响血糖的抗癫痫药物。NKH对常规抗癫痫药物不敏感，特别是苯妥因等抑制胰岛素释放和诱发胰岛素抵抗的抗癫痫药物不敏感，并可能加重癫痫发作。地西泮的主要作用机制是增加GABA介导的氯离子通道开放频率，苯巴比妥的主要药效学是延长GABA介导的氯离子通道开放时间，由于NKH时脑内GABA含量减少，故这两种药物的抗癫痫作用下降。

四、危重疑难点

1﹒本例老年患者以癫痫发作起病，并表现为癫痫持续状态，首诊于神经内科急诊，并及时收入N‐ICU。患者既往有高血压、冠心病、脑卒中、糖耐量异常和糖尿病家族史，在首先考虑脑血管疾病所致症状性癫痫的同时，对脑卒中、脑肿瘤、脑炎、脑肿瘤等最常引起癫痫发作的脑部疾病进行了排查，应该说诊断思路并无问题。但鉴别诊断中，对NKH诱发的癫痫认识不足，以至早期未能及时予以胰岛素控制血糖，并选择了不甚理想的抗癫痫药物（NKH诱发的癫痫用地西泮、苯巴比妥等常规控制癫痫持续状态药物并不理想），从而血糖居高不下，癫痫再次发作，意识障碍加重。进入N‐ICU后，加强了血糖的监测与控制以及液体的补充；抗癫痫药物改为对NKH诱发癫痫敏感的卡马西平；从而血糖平稳下降，未再癫痫发作，意识恢复清醒。由此警示，对癫痫发作的NKH老年患者，应做出迅速而准确的判断，并及时控制血糖、准确选择抗癫痫药物，避免高血糖和癫痫持续状态造成的不良后果。

2﹒糖尿病并发癫痫常见于低血糖和NKH；糖尿病并发意识障碍常见于非酮症高渗昏迷、酮症酸中毒和低血糖。值得一提的是，神经科医师在关注颅内疾病并发癫痫的同时，须对颅外诱发癫痫因素予以高度重视，因为后者危险因素的去除，可使癫痫迅速终止。

（陈 艳）

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来源：《危重神经疾病病例研究》
作者：宿英英
页码：434-442
出版：人民卫生出版社