72岁女性，因结肠癌已完成第二轮化疗，腹痛和腹泻加重，无发热、口腔黏膜炎。化疗用药为5氟尿嘧啶（5‐FU）和甲酰四氢叶酸。WBC减低、明显核左移（中性杆状核粒细胞24%）；DPD基因点突变杂合阳性。如何解释这些明显异常的检验结果？此患者最可能的诊断是什么？

1﹒临床病史

患者：女性，72岁。症状：因结肠癌已完成第二轮化疗，腹痛和腹泻加重，无发热、口腔黏膜炎。化疗用药为5氟尿嘧啶（5‐FU）和甲酰四氢叶酸。既往史：有溃疡性结肠炎20年，乙状结肠腺癌ⅢC期；曾行子宫切除术、胆囊切除术和结肠癌次全切除术。无烟酒史。家族史：无家族肿瘤史。体格检查：弥漫性腹部压痛，未触及腹部肿块，无肝肾肿大。其他检查：白细胞计数（WBC）（3.1×109／L）、中性杆状核粒细胞计数（BN）24%、淋巴细胞计数（L）12%；粪便检查，未见白细胞和虫卵；微生物检查，难辨梭菌毒素阴性。分子生物学检查，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）编码基因鸟嘌呤→腺嘌呤点突变（杂合子阳性）；结肠镜检查，示小肠弥散性黏膜炎。

2﹒检验结果

实验室部分检验结果见表1。

表1 实验室部分检验结果

3﹒问题与解答

（1）患者哪些检验结果明显异常？

答：WBC减低、明显核左移（中性杆状核粒细胞24%）；DPD基因点突变杂合阳性。

（2）如何解释这些明显异常的检验结果？

答：与患者临床表现和实验室检查相关的诊断包括：结肠肿瘤复发、难辨梭菌感染、小肠炎、渐进性感染性肠病（IBD）和5‐FU毒性。乙状结肠肿瘤复发可造成部分阻塞，引起腹痛和腹泻，结肠镜检示小肠弥散性黏膜炎。化疗药物可改变结肠正常菌群，使患者易感染难辨梭菌，引起难辨梭菌结肠炎或小肠炎，尽管小肠炎较为罕见。渐进性IBD使患者遭受严重5‐FU毒性，然而，相当部分IBD患者可耐受化疗药物5‐FU治疗。女性发生5‐FU中毒和临床症状（口腔炎、WBC减低和腹泻）的比率高于男性，老年人（＞70岁）比年轻人多，但差别并不很明显。虽然，腹泻是长期5‐FU治疗常见副作用，但临床常可通过抗腹泻治疗进行控制。需住院治疗的严重腹泻并不多见，故应进一步检查其他影响因素如DPD缺乏。DPD缺乏患者必须停用5‐FU治疗，选用非氟嘧啶替代化疗药。

DPD是胸腺嘧啶和尿嘧啶分解代谢的起始酶，是控制肝脏降解5‐FU的关键酶。5‐FU用于各种恶性肿瘤化疗，80%5‐FU由DPD降解。因此，DPD的活性影响5‐FU的药代动力学。DPD酶活性减低或酶缺乏的患者，使用氟尿嘧啶治疗肿瘤易引起严重腹泻、肠黏膜炎和血液毒性，甚至会发生神经症状。聚合酶链式反应（PCR）可检测外显子跳跃、缺失、错义和点突变引起的DPD基因变异，这些变异均可表现为DPD酶活性减低。最常见的是内含子14的5’剪切区鸟嘌呤→腺嘌呤突变，发生突变患者的DPD酶活性仅为正常人群的一半，酶活性减低足以引起严重的5‐FU治疗过程毒性。

5‐FU可导致绒毛细胞成熟停滞，导致水电解质失衡并影响微绒毛营养转运，临床表现为水分吸收减弱、分泌增多（如腹泻）。此外，急性黏膜损伤可以进一步加剧肠道液体分泌。严重时，化疗药物可导致肠道溃疡和出血。

5‐FU为抑制嘧啶合成药，是S期特异性药物，干扰DNA合成，阻止细胞成熟，使WBC减低而中性粒细胞核左移。

（3）此患者最可能的诊断是什么？

答：最可能的诊断是严重腹痛和5‐FU毒性导致腹泻。

（4）要确认诊断，还需进一步做哪些实验室检查？

答：DPD活性的酶学分析及以PCR为基础的基因突变检测，是确认DPD酶缺乏的首选确诊试验。测定白细胞或成纤维细胞提取物DPD酶活性，可反映5‐FU主要代谢部位肝细胞DPD酶的活性。

（陆元善 王莉莉）

来源：《临床病例检验结果剖析》
作者：巫向前
页码：206-208
出版：人民卫生出版社