2020年5月，西班牙、瑞典、波兰等国学者发表在《Lancet Haematol》的一项多中心、开放性、非劣效性、随机、3期试验，考察了复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者皮下vs静脉达雷妥尤单抗的非劣效性。

背景：静脉达雷妥尤单抗治疗MM需要长时间输注，影响生活质量，并且常见输注相关反应。因此，皮下达雷妥尤单抗被认为是更容易的给药方式，并带来较少的给药相关反应。在这项研究（COLUMBA）中，研究者考察了皮下达雷妥尤单抗vs静脉达雷妥尤单抗的非劣效性。

方法：这项正在进行的多中心（18个国家的147个地区）、开放性、非劣效性、随机、3期试验，纳入了≥18岁的成年患者。患者入组标准为，国际骨髓瘤工作组标准证实为复发性或难治性MM，既往接受了包括蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的至少3线治疗，或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物双重难治，东部肿瘤协作组体力状态评分为2分或以下。通过电脑生成的随机方案将患者按照1:1的比例随机分配，并使用随机置换块进行平衡，分为皮下达雷妥尤单抗组（皮下组）或静脉达雷妥尤单抗组（注射组）。随机分组基于基线体重（≤65 kg、66～85 kg、＞85 kg）、既往治疗线（≤4 vs ＞4）、骨髓瘤类型（IgG vs非IgG）进行分层。患者接受的是皮下达雷妥尤单抗1800mg与重组人透明质酸酶PH20 2000U/mL的复合制剂，或静脉达雷妥尤单抗16mg/kg每周一次（1~2个周期），每2周1次（3~6个周期），此后每4周1次（28天1周期）直至疾病进展或发生毒性。主要复合终点为总应答率和最高谷浓度（C谷；3周期，给药前1天）。使用SIIUS试验的95% CI下限（20.8%）的60%保留率定义总应答率的非劣效界值。在意愿治疗人群中进行有效性分析。药代动力学可评估的人群包括所有第1周期和第2周期接受了8周每周一次达雷妥尤单抗给药，并提供了第3周期第1天给药前药代动力学血液样本的患者。安全性人群包括所有接受至少一次达雷妥尤单抗给药的患者。

结果：2017年10月31日~2018年12月27日，筛查了655名患者，其中522人入组，并随机分组（皮下组263人，静脉组259人）。皮下组和静脉组分别有3人和1人未接受治疗，因此不能评估安全性。中位随访7.5个月时（IQR，6.5~9.3），总应答率和C谷满足预先定义的非劣效性标准。皮下组有108/263人（41%）总应答，静脉组为96/259人（37%）（相对风险，1.11；95% CI，0.89~1.37）。C谷的几何平均比为107.93%（90% CI，95.74~121.67），皮下组最高C谷为593μg/mL（SD，306），静脉组为522μg/mL（SD，226）。最常见的3和4级不良事件为贫血（皮下组可评估安全性的患者中，34/260人（13%），静脉组为36/258人（14%））、中性粒细胞减少（34（13%）vs 20（8%））、血小板减少（36（14%）vs 35（14%））。肺炎是超过2%的患者仅有的严重不良事件（皮下组7人（3%），静脉组11人（4%））。皮下组有1例治疗相关不良事件（发热性中性粒细胞减少）造成的死亡，静脉组有4例死亡（脓毒症2例，乙型肝炎再活化1例，卡式肺孢子虫肺炎1例）。

结论：对于复发或难治性MM患者，在有效性和药代动力学方面，皮下达雷妥尤单抗非劣效于静脉达雷妥尤单抗，并可改善安全性特征。这些数据有助于监管机构批准皮下达雷妥尤单抗剂型。

（选题审校：谈志远 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Haematol. 2020 May;7(5):e370-e380..
Subcutaneous Versus Intravenous Daratumumab in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (COLUMBA): A Multicentre, Open-Label, Non-Inferiority, Randomised, Phase 3 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32213342