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复发或难治性多发性骨髓瘤:皮下vs静脉达雷妥尤单抗

来源:环球医学编写    时间:2020年06月16日    点击数:    5星

2020年5月,西班牙、瑞典、波兰等国学者发表在《Lancet Haematol》的一项多中心、开放性、非劣效性、随机、3期试验,考察了复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者皮下vs静脉达雷妥尤单抗的非劣效性。

背景:静脉达雷妥尤单抗治疗MM需要长时间输注,影响生活质量,并且常见输注相关反应。因此,皮下达雷妥尤单抗被认为是更容易的给药方式,并带来较少的给药相关反应。在这项研究(COLUMBA)中,研究者考察了皮下达雷妥尤单抗vs静脉达雷妥尤单抗的非劣效性。

方法:这项正在进行的多中心(18个国家的147个地区)、开放性、非劣效性、随机、3期试验,纳入了≥18岁的成年患者。患者入组标准为,国际骨髓瘤工作组标准证实为复发性或难治性MM,既往接受了包括蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的至少3线治疗,或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物双重难治,东部肿瘤协作组体力状态评分为2分或以下。通过电脑生成的随机方案将患者按照1:1的比例随机分配,并使用随机置换块进行平衡,分为皮下达雷妥尤单抗组(皮下组)或静脉达雷妥尤单抗组(注射组)。随机分组基于基线体重(≤65 kg、66~85 kg、>85 kg)、既往治疗线(≤4 vs >4)、骨髓瘤类型(IgG vs非IgG)进行分层。患者接受的是皮下达雷妥尤单抗1800mg与重组人透明质酸酶PH20 2000U/mL的复合制剂,或静脉达雷妥尤单抗16mg/kg每周一次(1~2个周期),每2周1次(3~6个周期),此后每4周1次(28天1周期)直至疾病进展或发生毒性。主要复合终点为总应答率和最高谷浓度(C谷;3周期,给药前1天)。使用SIIUS试验的95% CI下限(20.8%)的60%保留率定义总应答率的非劣效界值。在意愿治疗人群中进行有效性分析。药代动力学可评估的人群包括所有第1周期和第2周期接受了8周每周一次达雷妥尤单抗给药,并提供了第3周期第1天给药前药代动力学血液样本的患者。安全性人群包括所有接受至少一次达雷妥尤单抗给药的患者。

结果:2017年10月31日~2018年12月27日,筛查了655名患者,其中522人入组,并随机分组(皮下组263人,静脉组259人)。皮下组和静脉组分别有3人和1人未接受治疗,因此不能评估安全性。中位随访7.5个月时(IQR,6.5~9.3),总应答率和C谷满足预先定义的非劣效性标准。皮下组有108/263人(41%)总应答,静脉组为96/259人(37%)(相对风险,1.11;95% CI,0.89~1.37)。C谷的几何平均比为107.93%(90% CI,95.74~121.67),皮下组最高C谷为593μg/mL(SD,306),静脉组为522μg/mL(SD,226)。最常见的3和4级不良事件为贫血(皮下组可评估安全性的患者中,34/260人(13%),静脉组为36/258人(14%))、中性粒细胞减少(34(13%)vs 20(8%))、血小板减少(36(14%)vs 35(14%))。肺炎是超过2%的患者仅有的严重不良事件(皮下组7人(3%),静脉组11人(4%))。皮下组有1例治疗相关不良事件(发热性中性粒细胞减少)造成的死亡,静脉组有4例死亡(脓毒症2例,乙型肝炎再活化1例,卡式肺孢子虫肺炎1例)。

结论:对于复发或难治性MM患者,在有效性和药代动力学方面,皮下达雷妥尤单抗非劣效于静脉达雷妥尤单抗,并可改善安全性特征。这些数据有助于监管机构批准皮下达雷妥尤单抗剂型。


(选题审校:谈志远 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 


参考资料:
Lancet Haematol. 2020 May;7(5):e370-e380..
Subcutaneous Versus Intravenous Daratumumab in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (COLUMBA): A Multicentre, Open-Label, Non-Inferiority, Randomised, Phase 3 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32213342
 

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