他汀类药物具有多重作用，比如降脂、抑制血栓形成、减少器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症、抗老年痴呆等。近年的研究发现，该类药物具有化学预防作用。甚至一些观察研究显示，他汀类药物或可预防肝细胞癌（HCC），但在慢性乙型肝炎病毒（CHB）感染的患者中，这类药物尚未得到充分研究。2020年6月，韩国学者发表在《Hepatology》上的一项研究，探讨了他汀类药物的使用与CHB感染患者HCC风险之间的相关性。

顾此失彼：抗病毒减少了HBV相关肝病 HCC风险却未降低

因乙型肝炎病毒（HBV）相关肝病的高死亡率和发病率，CHB感染是一直一个十分重要的全球健康负担。

作为HBV流行的国家，韩国最近一项基于人群的研究显示，2010年～2013年，肝病的死亡率虽然降低了超过60%，但肝癌的粗发病率和死亡率仍有所上升。造成这种差异的原因可能是，生命预期的延长和使用抗病毒治疗显著降低了肝病死亡率，从而使得这些具有肝癌风险的患者数量增加。

尽管抗病毒药物的使用，如核苷（酸）类似物，已经显著减少了HBV相关肝病的并发症，但并没有完全消除其HCC风险。因此，在有效的抗病毒治疗时代，需要额外的化学预防策略来降低HCC的风险。

他汀类药物的使用与HCC之间的关系仍不明确

他汀类药物是一款具有很长使用历史的明星药物，常用于治疗血脂异常和心血管疾病。最近，基于其促凋亡特性、通过调节细胞周期调节蛋白导致的抗增殖特性、抗侵袭特性和免疫调节特性的一些临前床证据，人们对于他汀类药物可能作为抗癌药物方面产生了兴趣。

多项研究表明，他汀类药物的使用与HCC的风险降低有关，然而，这些研究具有一系列异质性，包括病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病。此外，这些研究对强烈HCC危险因素（包括肝硬化、HBV DNA水平和抗病毒治疗）的调整程度也各不相同。

所以，到目前为止，他汀类药物的使用和HCC之间的关系仍然不明确，尤其是对于CHB感染患者。

发表在《Hepatology》上的一项回顾性队列研究，分析了2008年1月～2012年12月期间，以医院为基础的7713例CHB感染者的肝癌发生情况。主要结局是HCC的进展。他汀类药物使用者（713例）的定义为，随访期间使用他汀类药物至少28次累积限定日剂量（cDDD）。使用时间相关协变量的多变量Cox回归模型，分析他汀类药物的使用与HCC发病率的相关性。

他汀类药物或可降低CHB患者肝癌的发生风险

中位随访7.2年（最小-最大：0.5～9.9）期间，702例新进展为HCC（9.1%）。调整了年龄、性别、肝硬化、糖尿病、高血压、血清丙氨酸转氨酶、胆固醇、HBV DNA水平、抗病毒治疗和抗血小板治疗后，他汀类药物的使用与HCC风险降低相关（HR=0.36，95% CI：0.19～0.68）。

研究显示，他汀类药物使用获益呈剂量依赖性（cDDD为28～365、366～730、731～1095和超过1095的调整HR [95% CI]分别为0.63[0.31～1.29]、0.51[0.21～1.25]、0.32[0.07～1.36]和0.17[0.06～0.48]）。

在亚组分析中，他汀类药物的使用与HCC风险降低在所有研究的亚组中都存在相关性。

以上研究结果显示，在CHB感染患者中，他汀类药物的使用与HCC风险的降低相关，这表明他汀类药物可能在该人群中起到化学预防作用。

研究作者认为，他汀类药物的使用和HCC风险之间的相关性可能有以下几种机制。一是通过抑制甲羟戊酸通路的下游产物，他汀在许多癌症类型中表现出潜在的抗癌活性。此外，他汀减少了前胶原Ⅰ与α-平滑肌肌动蛋白，抑制了结缔组织生长因子的诱导，从而降低肝星状细胞与纤维化的活化。他汀也可通过阻断胆固醇合成和HBV复制的抑制而表现出抗HBV活性。所有这些都表明，他汀类药物的使用和HCC风险降低之间的相关性可能存在因果关系。

然而，由于该队列由韩国人组成，几乎所有韩国患者都感染了C基因型HBV。因此，尽管本研究的发现支持他汀类药物的化学预防作用，仍需要在不同种族和其他HBV基因型感染者中进行随机对照试验，以评估他汀类药物在HCC化学预防作用上的风险效益比。

不过，在获得随机对照试验数据之前，这些数据表明，应该积极考虑他汀类药物的使用，尤其对患有血脂异常的CHB感染患者。


（选题审校：黄振城  编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）



参考资料：
Hepatology. 2020 Jun;71(6):2023-2032.
Statin Use and the Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Chronic Hepatitis B
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31556128/