26岁女性，急性B淋巴细胞白血病诊断明确，多程化疗后复发，此次为行复发后巩固治疗入院。在快速输注大剂量甲氨蝶呤5分钟后，出现剧烈咳嗽，咳大量淡黄色泡沫样痰，氧饱和度急剧下降，原因为何？

（一）病例介绍

患者女性，26岁，因急性B淋巴细胞白血病多程化疗后复发入院。患者1年余前出现发热、双侧牙龈肿痛，伴面颊部肿胀及颌下淋巴结肿大，外周血涂片可见原始细胞，占64%；骨髓免疫表型分析证实该群细胞异常表达CD34+、CD38+、CD19+、CD10+、CD20+、CD22+、HLA-DR+；伴有BCR/ABL P190（+），诊断为急性B淋巴细胞白血病，高危组。于14个月前开始首程给予VDCD方案（环磷酰胺，柔红霉素，长春地辛，地塞米松）治疗后完全缓解，巩固治疗3个疗程。但患者依从性差，自行停药。2个月前病情复发，再次予MA方案（甲氨蝶呤1.5g，阿糖胞苷）治疗后又达到缓解，现为行巩固化疗入院。

入院查体：血压112/55mmHg，心率80次/分。心肺腹查体未见异常。血常规示WBC 4.49×109/L，NEUT 2.53×109/L，EOS 0。遂开始大剂量甲氨蝶呤（7.5g）+长春地辛+培门冬酶（HD-甲氨蝶呤/VL）治疗，长春地辛输注约50分钟结束，随后以2.67g/（h•m2）（首先将1.5g甲氨蝶呤溶于100ml生理盐水，拟0.5小时内输注完毕）的速度开始输注甲氨蝶呤，5分钟后出现剧烈咳嗽，咳大量淡黄色泡沫样痰。氧饱和度急剧下降，从94%降至60%～70%，血压104/67mmHg，心率81次/分，双肺满布粗湿啰音。未闻及异常心音、心脏杂音，无颈静脉怒张，双下肢不肿，颈软无抵抗，巴氏征（-）。

（二）病例特点

青年女性，急性B淋巴细胞白血病诊断明确，多程化疗后复发，此次为行复发后巩固治疗入院。在快速输注大剂量甲氨蝶呤后出现急性肺水肿表现。

（三）治疗要点和治疗经过

1.明确急性肺水肿原因

患者发生咳嗽、咳痰、血氧降低以及肺部大量啰音，高度提示为急性肺水肿。考虑患者既往并无心脏疾患，暂不考虑心力衰竭导致。由于同时伴有大剂量甲氨蝶呤输注，首先考虑是否为药物所致。

甲氨蝶呤对多种恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等疗效显著，较大剂量的用药可通过增加其血药浓度，使其向细胞内的转运增加，克服耐药性，增强疗效。按照儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）的化疗方案及急性白血病治疗原则，大剂量通常指1～5g/m2。应用的剂量越大，其化疗效果越好，但是其不良反应也更为严重。文献报道主要不良反应为骨髓抑制、皮肤黏膜损害、肾功能损害以及神经系统损害。引发肺部损伤报道不多。1977年Lascari AD等人曾报道了一例口服甲氨蝶呤及环磷酰胺后出现高热、咳嗽、呼吸困难，影像学示双侧肺弥漫浸润影，未予积极处理，10小时内死亡的病例。1982年Mark L等人又报道了一例患者，鞘内注射甲氨蝶呤后迅速出现发热、进行性呼吸困难，双肺满布大量粗湿啰音，CT检查可见肺门周围蝴蝶状浸润影，经过积极的吸氧、强心、利尿，广谱抗生素等对症支持治疗后，24小时内患者症状明显改善，72小时内患者肺部影像学恢复正常。除急性肺水肿外，甲氨蝶呤相关的肺部损伤还包括过敏性肺炎、机化性肺炎、肺间质纤维化、胸膜炎或胸腔积液。甲氨蝶呤引起肺损伤的具体机制尚不完全清楚，但一般认为与其拮抗叶酸的作用无关（文献报道叶酸解救能够减少骨髓抑制和胃肠道损伤，但不降低肺损伤的发生率）。目前推测有三种可能机制：一是过敏性损伤，因为在部分患者支气管肺泡灌洗液中发现CD4+ T细胞增多，且在肺内有单个核细胞浸润；二是甲氨蝶呤对Ⅰ型肺泡细胞或者肺血管上皮细胞的直接损伤以及触发细胞因子介导的炎症反应；三是宿主对潜伏病毒感染的免疫反应。

长春地辛作用机制为抑制微管聚集，进而导致有丝分裂周期的阻滞。长春碱类药物的主要不良反应为神经毒性，常见的临床表现包括感觉异常、感觉缺失、神经性疼痛等。本例患者在输注长春地辛过程中并无不适。

综合各方面因素，考虑患者的急性肺水肿系快速使用大剂量甲氨蝶呤所致。

2.治疗经过

患者在使用甲氨蝶呤过程中发生严重的肺水肿，需要停止使用。但是大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病的治疗中具有非常重要的意义。患者此次为急性淋巴细胞白血病复发，如不继续巩固治疗，有可能导致疾病进展甚至危及生命。

综合患者病情及国内外已有的关于大剂量甲氨蝶呤引起急性肺水肿的治疗经验，权衡利弊，制定以下治疗方案：立即停止甲氨蝶呤输注，嘱患者端坐位，予以吸氧、静脉给予20mg呋塞米和5mg地塞米松处理后患者喘憋症状明显缓解，双肺听诊啰音减少，氧饱和度上升至95%，未再诉不适。之后尝试予低速泵入甲氨蝶呤[0.167g/（h•m2），具体为6g甲氨蝶呤溶于500ml生理盐水，23.5小时输注完毕]，同时予静脉地塞米松5mg，加强患者出入量控制。2天后患者咳嗽、喘憋症状及肺部体征完全消失，不吸氧条件下氧饱和度可恢复至98%，4天后肺部CT平扫恢复正常。

（四）治疗体会

大剂量甲氨蝶呤对于急性淋巴细胞白血病患者的治疗具有重要价值。但该治疗策略存在较多毒副作用，除皮肤黏膜、骨髓和神经系统损伤外，肺部损伤或者肺水肿也有可能出现。肺水肿起病急、进展快，如不及时处理可能导致死亡，在治疗过程中需密切监测，早期发现并及时处理。

（五）专家点评——李大魁

本例不良反应的因果关系清晰，诊断不困难，分析和处理恰当。甲氨蝶呤的肺毒性在2000年后引起重视（马丁代尔，35版，中译本2014），有些国家的说明书已有记载或警示（如美国说明书）。甲氨蝶呤应用广泛，各科应用的剂量，疗程均有很大差异。高剂量的甲氨蝶呤已进入某些联合化疗方案，传统的安全性信息已显不足。因此应注意区别本药品在各种临床情况的药物安全性差异。

参考文献

[1]Lascari，AD，Strano，AJ，Johnson，WW，et al.Methotrexate-induced sudden fatal pulmonary reaction.Cancer，1977，40（4）：1393-1397.
[2]Bernstein ML，Sobel DB，Wimmer RS.Noncardiogenic pulmonary edema following injection of methotrexate into the cerebrospinal fluid.Cancer，1982，50（5）：866-868.
[3]Niemeyer CM，Gelber RD，TarbeilNJ，etal.Low-dose versus high-dosemethotrexate during remission induction in childhood acute lymphoblastic leukemia（Protocol 81-01 update）. Blood，1991，78（10）：2514-2519.
[4]Evans WE，Relling M V，Boyett JM，et al.Does pharmacokinetic variability influences the efficacy of high-dosemethotrexate for the treatmentof children with acute lymphoblastic leukemia：what can we learn from small studies？Leuk Res，1997，21（5）：435-437.

张路，北京协和医院血液科主治医师

（环球医学编辑：常路）