2020年10月，南非、德国、日本等国学者发表在《Lancet Respir Med》的一项随机、双盲、三重虚拟、对照3期研究，考察了每日一次莫米松联合茚达特罗vs莫米松或每日两次氟替卡松联合沙美特罗治疗哮喘未充分控制的患者的有效性和安全性。

背景：固定剂量联合（FDC）吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β2肾上腺素受体激动剂（LABA）在哮喘管理中是安全和有效的。多数现有的FDC需要每日两次给药，从而实现最佳治疗效果。PALLADIUM研究旨在评估每日一次糠酸莫米酮+醋酸茚达特罗（MF-IND）的FDC vs糠酸莫米酮单药治疗在哮喘未充分控制患者中的有效性和安全性。

方法：这项为期52周、双盲、三重模拟、平行组、3期研究，招募了24个国家316个中心的患者。患者入组标准为，12~75岁，确诊哮喘至少1年，预计FEV1百分比为50%~85%，在接受中等剂量或高剂量ICS或低剂量ICS联合LABA治疗的情况下哮喘控制调查问卷7评分至少为1.5分。具有哮喘加重史不是研究需求。通过交互式响应技术将患者按照1:1:1:1:1的比例随机分配至以下为期52周的治疗组中：通过Breezhaler给予患者高剂量MF-IND（320μg，150μg）或中等剂量MF-IND（160μg，150μg）每日一次；通过Twisthaler给予患者高剂量MF（800μg（400μg每日两次））或中等剂量MF（400μg每日一次）；通过Diskus给予患者高剂量丙酸氟替卡松-沙美特罗（FLU-SAL；500μg，50μg）每日两次。合适的情况下，参与者通过Breezhaler、Twisthaler、Diskus吸入装置于早晚吸入接受安慰剂。主要终点为在全分析集中，通过重复测量的混合模型分析的高剂量和中等剂量MF-IND vs各MF剂量谷FEV1自基线到26周时的改善。使用重复测量的混合模型，高剂量MF-IND每日一次与高剂量FLU-SAL每日两次比较了改善26周谷FEV1上的非劣效性（次要终点），非劣效性边缘为-90mL。所有接受至少1次研究药物给药的患者都分析了安全性。

结果：2015年12月29日~2018年5月4日，随机分组2216名患者（高剂量MF-IND组445人，中等剂量MF-IND组439人，高剂量MF组442人，中等剂量MF组444人，高剂量FLU-SAL组446人），其中的1973人（89.0%）完成了研究治疗，234人（10.6%）早期停止研究治疗。高剂量MF-IND（治疗差Δ，132mL（95% CI，88~176）；P＜0.001）和中等剂量MF-IND（Δ，211mL（167~255）；P＜0.001）在改善自基线到26周的谷FEV1上比相应的MF剂量组具有优越性。高剂量MF-IND在改善自基线到26周的谷FEV1上非劣效于高剂量FLU-SAL（Δ，36mL（-7~80）；P=0.101）。总体来说，各组不良事件发生率相似。

结论：与ICS单药治疗（MF）相比，每日一次ICS和LABA的FDC（MF-IND）可显著改善26周时的肺功能，高剂量MF-IND在改善谷FEV1上非劣效于每日两次ICS和LABA联合（高剂量FLU-SAL）。MF-IND联合提供了哮喘控制的新的每日一次干粉药物选择。

（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：研究中，三组药物使用的药物输送装置不同，不同吸入装置内部阻力不同，不同哮喘患者吸气能力存在一定差异，可能也会引起药物疗效发挥。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):987-999.
Once-daily mometasone plus indacaterol versus mometasone or twice-daily fluticasone plus salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (PALLADIUM): a randomised, double-blind, triple-dummy, controlled phase 3 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32653075/