56岁女性，1年前行右乳腺癌术，4个月前又出现右上肢疼痛、肿胀、胸壁结节。B超示左腋下多发肿大淋巴结，右上肢多发栓塞，取皮下结节病理检查为浸润性导管癌（Ⅱ级）。患者因右上肢并发栓塞，持续口服华法林行抗凝治疗。有无更好的抗凝选择？

基本情况

【病史摘要】

患者，女，56岁。患者1年余前发现右乳头外侧肿块，直径5cm，右腋下多个肿块，当地医院行根治术病理检查为浸润性小叶癌。术后行CAF（环磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶）方案化疗5周期及右胸壁锁腋区放疗。4个月前又出现右上肢疼痛、肿胀、胸壁结节。B超示左腋下多发肿大淋巴结，右上肢多发栓塞，取皮下结节病理检查为浸润性导管癌（Ⅱ级），ER（－），PR（＋），Her‐2（－），予以抗凝溶栓治疗好转后，行多西他赛＋卡培他滨化疗，1周期后皮下结节消失，肿胀好转，第2周期时出现Ⅲ度腹泻，患者诉不能耐受，现为进一步治疗收入院。患者因右上肢并发栓塞，持续口服华法林行抗凝治疗。否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。起病以来，患者精神、睡眠可，胃纳可，小便无异常，大便如前述，体重未见明显减轻。

入院体检：体温36.7℃，脉搏80次／分，呼吸20次／分，血压114／73mmHg。身高162cm，体重68kg，体表面积1.75m2。KPS评分为70分，双侧锁骨上无肿大淋巴结，右乳及右胸壁呈术后改变，右胸壁及左腋下未及结节，右上肢轻度肿胀，皮肤无发红、发热，心肺听诊未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。查血生化、血常规及凝血全套无特殊异常。右上肢彩超示：右侧肱静脉及其分支血流未见充盈、缺损。

患者于入院后诉胸部疼痛影响睡眠，疼痛评分为8分，予以积极的镇痛治疗后好转。因患者在服用卡培他滨的过程中出现Ⅲ度腹泻，患者诉不能耐受此反应，故本次化疗方案更换为DG（多西他赛＋吉西他滨）。化疗第1天，患者诉恶心、呕吐不适，夜间睡眠差，大便干结，予以对症处理后好转，顺利完成第8天化疗。化疗完成后复查血常规：白细胞计数1.69×109／L、中性粒细胞计数1.25×109／L、血红蛋白115g／L、血小板计数145×109／L，提示发生Ⅲ度骨髓抑制，行积极升白细胞治疗后，患者好转出院。患者住院期间以低分子肝素钠行抗凝治疗。

【诊断】

右乳腺癌术后复发（皮下、左腋下、栓塞）。

【药物治疗】

药学监护要点

1﹒化疗药物监护

患者既往行CAF化疗及放疗后病情进展，根据NCCN指南推荐，对复发或转移性乳腺癌患者，既往使用过蒽环类药物治疗失败后，推荐XT（卡培他滨＋多西他赛）或GT（吉西他滨＋紫杉醇）方案化疗。患者行XT方案化疗第二周期时，因口服卡培他滨发生不能耐受的Ⅲ度腹泻反应而停用该方案，本次入院后改行GT方案治疗。化疗完成后，患者出现了Ⅲ度的白细胞减少和Ⅱ度的中性粒细胞减少，予以粒细胞集落刺激因子对症治疗后好转。

在XT和GT的两种化疗方案中，前者因卡培他滨导致Ⅲ度腹泻反应而停用，后者在使用的过程中又出现了Ⅲ度的骨髓抑制反应。该患者的化疗方案监护点可从以下几方面分析：①卡培他滨最常见的副作用包括腹泻和手足综合征，而腹泻更是会在近半数接受治疗的患者中发生，腹泻4～6次／日或者夜间腹泻者为2级腹泻，腹泻7～9次／日或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻，则应停用卡培他滨，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用，3级或4级腹泻后再使用时应减少用量。虽然3或4级腹泻在治疗后，可继续卡培他滨的治疗，但对相当一部分的患者来说，常常因这一严重的不良反应影响正常生活或导致脱水等并发症而拒绝治疗。因此，卡培他滨腹泻的药学监护一定要把握早发现、早治疗的原则，避免严重腹泻反应的发生。由于卡培他滨服用周期长，患者的出院教育尤为重要，相关的出院教育要点在前面章节已有描述，此处不再重复，但需强调，出院教育是否成功，对避免严重不良反应的发生，保证患者顺利完成化疗有十分重要的意义。②吉西他滨为核苷类抗肿瘤药物，其常见的不良反应包括骨髓抑制（尤其对血小板的影响）、过敏反应、周围水肿和轻度蛋白尿等。需要注意的是，滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性，因此，在静脉给药时不应过度延长给药时间。如出现上述反应，行积极的对症处理后一般可好转，尤其是骨髓抑制，由于粒细胞集落刺激因子的应用，对骨髓抑制的治疗可迅速起效，使得化疗药物应用有了更安全的保障。但是，吉西他滨引起的血小板减少，却会在治疗上遇到以下问题：多次输注血小板后，机体会产生抗血小板抗体；促血小板生成素或重组白介素‐11起效时间较长，引起的不良反应较多等。因此，在使用吉西他滨治疗时，需要密切观察血小板的变化，利于开展积极治疗。

2﹒深静脉血栓的治疗

该患者4个月前出现右上肢疼痛，右手掌鱼际和小鱼际萎缩，均与其右上肢多发静脉栓塞有关。与普通人群相比，恶性肿瘤患者发生血栓的概率大大增加，但其种类却与普通人群无明显不同，也包括深静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血、门静脉血栓和动脉血栓栓塞、游走性浅表血栓性静脉炎等，其中深静脉血栓最为常见。

形成深静脉血栓的易发因素包括：静脉血栓形成或肺栓塞既往史、吸烟史（20支／日）、盆腔手术、浅静脉曲张、进展期恶性肿瘤、急诊手术、外伤、脱水、下肢瘫痪、糖尿病、卧床72小时以上、严重内科疾病等。患者预防重于治疗，有一项易发因素均应行肝素或活血治疗，这样可加速静脉血回流，避免血液淤滞，形成血栓。深静脉血栓一旦发生，可采用低分子量肝素或普通肝素作为起始治疗，继之口服双香豆素类抗凝药如华法林等进行长期维持抗凝治疗3～6个月，治疗期间国际标准化比值（INR）的目标值为2～3。该患者自4个月前一直口服华法林治疗。第1日5～20mg，后维持量2.5mg／d。华法林可防止血栓形成与发展，降低静脉血栓的发生率。其主要不良反应是出血，用药期间应定时测定凝血酶原时间，如发生出血或PT值活性降低至正常值15%以下时，应立即停药。严重时可口服（4～20mg）或缓慢静脉注射（10～20mg）维生素K。

在本次入院治疗期间，患者改用低分子肝素钠行抗凝治疗，这是因为低分子肝素钠具有持久抗血栓形成的作用，并且引起出血的可能性小于华法林；能促进血管t‐PA释放，发挥纤溶作用；能与血管内皮细胞结合，保护内皮细胞，增强抗栓作用；对血小板功能及脂质代谢影响较少等。其常规剂量，单次以70～80anti‐ⅩaIU／kg计算，连续剂量开始以30～40anti‐ⅩaIU／kg，后按每小时10～15anti‐ⅩaIU／kg注射。如因过量使用引起出血，可用鱼精蛋白拮抗，鱼精蛋白1mg可中和低分子肝素钠100anti‐ⅩaIU。

总结分析

恶性肿瘤患者形成血栓的机制较为复杂，但已有学者进行了专门的概括，包括以下几方面：恶性肿瘤患者存在凝血功能异常，导致血液高凝状态；肿瘤发展直接侵及血管壁或化疗药物损伤血管内皮细胞；肿瘤患者因长期卧床、活动减少或因血管局部受肿块压迫，导致血流速度减慢，血液黏滞度增加；肿瘤细胞表达特异性的细胞因子，可以直接激活凝血过程、触发血小板反应和产生纤溶抑制物等。

以往常用的治疗血栓的方法，多以华法林或普通肝素治疗为主，但由于双香豆素类抗凝药起效较慢，在体内清除时间长，且其药动学易受其他药物、食物等许多因素的干扰，剂量反应个体差异大，治疗窗窄，需要频繁检测INR水平。而肿瘤患者易并发营养差、感染、伴随疾病、肝功能损害等情况，直接导致INR难以维持在目标水平。同时，由于肿瘤患者进行有创操作检查及放、化疗等会引起血小板减少的治疗，华法林应用的安全性相对较差。

低分子量肝素是通过化学方法或酶从普通肝素解聚得来，其长度约为普通肝素的1／3。已经有大量研究通过对比观察低分子肝素和华法林在恶性肿瘤合并深静脉血栓患者长期维持治疗中的作用和安全性，发现应用低分子量肝素钠使血栓再发率明显降低，其较华法林更为有效、更方便。同时与普通肝素相比，其抑制血小板的功能、微血管的通透性、出血的副作用减少；生物利用度高达90%以上（普通肝素为30%～40%）；与血浆蛋白、血管内皮细胞和血小板结合少，半衰期约为普通肝素的4倍。这些特性使低分子肝素使用时的个体差异减少，大部分患者可使用同一剂量，在治疗中无须监测INR，更方便患者应用。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：15-19
出版：人民卫生出版社