程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)抑制剂已被批准用于恶性肿瘤的治疗,该受体是主要表达在激活的T细胞和B细胞中的免疫抑制分子,PD-1抑制剂可以阻断PD-1与肿瘤细胞中高表达的程序性死亡分子配体-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)结合,阻断负向调控信号通路,恢复T细胞的功能活性,从而达到抗肿瘤的治疗效果。而这种免疫治疗可诱导肺炎、结肠炎、肾炎等,严重可危及生命,本文就1例晚期肺腺癌接受PD-1抑制剂nivolumab后诱导ARDS并合并中危肺栓塞进行报道。

临床资料

患者男性,75岁,主因“左上叶切除术后5年,突发憋气4h”于2016年10月1日入院。患者6年前出现咯血、发热,胸部CT提示右上肺大叶实变,给予广谱抗菌药物治疗3个月,实变影持续不吸收,行支气管镜活检病理诊断为肺腺癌,5年前行右肺上、中叶切除+纵隔淋巴结清扫,术后病理提示:右上肺叶周围型中分化腺癌,大部分呈乳头状腺癌结构。全身评价+病理诊断:右肺周围型中分化腺癌ⅡB期(T3N0M0),EGFR,K-Ras,ALK基因突变阴性。术后3个月出现右侧癌性胸腔积液、血CEA升高,胸部CT提示双肺多发转移灶,自2011年6月28日起给先后予培美曲塞+卡铂+重组人血管内皮抑制素注射液治疗6次、培美曲塞+重组人血管内皮抑制素注射液治疗16次、培美曲塞+卡铂+重组人血管内皮抑制素注射液5次、培美曲塞+重组人血管内皮抑制素注射液2次、多西他赛+重组人血管内皮抑制素注射液2次、多西他赛130mg 2次,肿瘤仍然缓慢进展,双肺多发结节逐渐增大(最大者位于左肺上叶,大小约2.4cm×2.5cm×2.3cm),多发胸椎和腰椎骨转移。16个月前外院行左肺转移灶IGRT-IMRT放疗:95%PTV 45Gy/3.0Gy/15f。12个月前外院行CT引导下右下叶背段转移灶射频消融术。4个月前外院行右肺气管旁病灶立体定向加速器放疗:Dt:32.5Gy/5f,6.5Gy/f。

2个月前外院给予PD-1抑制剂nivolumab 3mg/kg静脉注射,每2周1次,共3次。2d前常规胸部增强CT复查提示双肺转移灶无缩小,左肺动脉远端分支新发血栓(患者当时无憋气等不适)。4h前患者活动中突发憋气,无心悸、胸痛、头晕、咯血等,持续2h未缓解,入我院急诊科查血气分析(鼻导管吸氧5L/min):pH 7.42,PaCO2 37mmHg,PaO2 88mmHg,HCO3- 24mmol/L,D-二聚体2.68mg/L,ECG提示窦性心动过缓,右束支传导阻滞,BNP 201pg/ml,CTPA提示右肺下叶前基底段及左肺肺动脉多发肺栓塞(图1 AB)。患病以来患者精神、饮食、睡眠尚可,二便正常,体重无明显变化。

图1 CTPA提示右肺下叶前基底段及左肺肺动脉多发肺栓塞

既往及个人史:37年前诊断为“结核性脑膜炎”,治愈。30年前患“血吸虫病”,治愈。15年前脑梗死,无后遗症。5年前双下肢深静脉血栓,未治疗,1年前多次复查未见血栓。乙肝携带者4年,长期服用恩替卡韦0.5mg,qd治疗。高血压4年,最高180/100mmHg,苯磺酸左旋氨氯地平片2.5mg,qd控制良好。曾因“腹膜后化学感受器瘤”行肿瘤切除,术中输血。青霉素皮试阳性,对海鲜过敏,表现为皮疹。吸烟45年,每天20支,戒烟4年。饮酒35年,38度白酒500g/d,戒酒4年。

入院查体T 36.2℃,P 96次/分,R 22次/分,Bp 125/76mmHg,SpO2 92%(鼻导管吸氧5L/min),右下肺闻及吸气相湿啰音。P2>A2,各瓣膜未闻及杂音及心包摩擦音。双下肢轻度可凹性水肿,右侧为著。

入院考虑为急性肺栓塞、中高危,危险分层具体为超声心动图:右房、右室扩大,三尖瓣轻度反流,肺动脉收缩压估测为63mmHg;血CTNI 0.113ng/ml,BNP 343pg/ml,sPESI为3分。双下肢血管彩超提示右侧腘静脉及远端静脉血栓,左侧小腿肌间静脉血栓。凝血和血栓方面检查示:血小板聚集率ADP:75.36%(正常 42%~68%),Col 77.1%(正常 56%~75%),Ris 85.9%(正常 58%~76%),D-二聚体18.9mg/L(正常<0.24mg/L),Fib 2.29g/L。外周血检查:WBC 7.7×109/L,NE 83.6%,Hb 112g/L,PLT 72×109/L(有聚集);ALT 20IU/L,AST 20IU/L,ALB 34.5g/L,CREA 125μmol/L,CRP 14.13pg/ml。血气分析(鼻导管吸氧5L/min):pH 7.40,PaCO2 37.6mmHg,PaO2 65.7mmHg。

给予吸氧、心电监护、右下肢制动,rt-PA 50mg溶栓,序贯那屈肝素钙注射液0.4ml,q12h,皮下注射,溶栓后6h患者心率下降至78次/分,憋气好转,复查血气分析(鼻导管吸氧5L/min):pH 7.40,PaCO2 37.6mmHg,PaO2 92.8mmHg,溶栓后无皮下及内脏出血,第2日将患者由RCU转入普通病房。低分子肝素治疗5d后复查血常规:WBC 12.5×109/L,Hb 106g/L,PLT 70×109/L(有聚集),考虑不存在肝素诱导HIT,继续治疗。

住院第6日患者氧合下降,活动后更明显,但自诉无憋气,血气分析(鼻导管吸氧5L/min):pH 7.40,PaCO2 37.6mmHg,PaO2 53.8mmHg。从第6日至第8日呼吸衰竭进行性加重,无发热、咯血、胸痛、咳嗽,双肺湿啰音逐渐增多,逐渐调整至储氧面罩(>12L/min),SpO2在80%~85%之间。复查胸部CTPA:肺栓塞较前明显吸收,双肺新发弥漫渗出,以双下肺为主(图2 AB)。超敏hs-CRP 292.21mg/L,PCT<0.1ng/ml,外周血CMV-DNA及EBVDNA阴性,外周血CD4+T细胞绝对计数为160.72个/μl。考虑PD-1抑制剂相关ARDS,给予静脉甲泼尼龙200mg,qd,2d,160mg,1d,120mg,qd,3d,80mg,qd,3d,60mg,qd,4d后改为口服泼尼松60mg,丙种球蛋白20g,qd,3d,哌拉西林/舒巴坦5g,q8h抗感染,间断无创呼吸机,持续低分子肝素治疗肺栓塞,患者症状逐渐好转,影像学渗出逐渐吸收(图3 AB),激素2个月内逐渐减停。

图2 入院第8日胸部CTPA肺窗提示双肺肺气肿基础上,新发弥漫渗出

图3 入院第24天(糖皮质激素+丙种球蛋白治疗16d后)胸部CT提示双肺渗出明显吸收

讨论

本病例为肺腺癌Ⅳ期进展期患者,出现急性中危肺栓塞和下肢深静脉血栓(DVT),结合患者5年前双下肢深静脉血栓,患者为反复静脉血栓栓塞(VTE)患者,通过溶栓和序贯低分子肝素治疗好转。近期欧洲的一项大规模队列研究发现,肺癌患者出现VTE的概率为3.92%,其独立危险因素包括肿瘤转移、腺癌、化疗和通过急诊入院诊断,合并VTE的病死率增加50%[1]。肺癌相关的VTE治疗相关危险因素包括手术、化疗(顺铂、贝伐单抗)、红细胞集落刺激因子、输血和中心静脉导管[2]。预测化疗相关VTE有Khorana评分,包括肿瘤部位、血小板计数≥350×109/L,血红蛋白<10g/dl,白细胞计数>11×109/L,BMI≥35kg/m2[3],肺癌是高危肿瘤之一;后续研究又发现其他标记物,如D-二聚体≥1.44μg/ml,sP-selectin≥53.1ng/ml[4]。本病例患者VTE的危险因素分析:进展期肺腺癌,既往深静脉血栓病史、高血压、血小板聚集率升高。nivolumab应用是否会导致VTE的风险增加目前尚未有报道,因此本例患者的VTE虽然发生在nivolumab治疗5周后,两者之间有无必然联系还需要确认。

本病例单用nivolumab治疗6周后出现了进行性呼吸困难、双下肺新发弥漫渗出、Ⅰ型呼吸衰竭,伴外周血白细胞和CRP明显升高,需要考虑nivolumab免疫介导的肺炎。鉴于药物相关肺炎为除外性诊断,需要首先除外院内获得性肺炎,患者病情加重时无发热、咳黄痰,双肺湿啰音接近为veclro啰音,痰培养找细菌和PCT均阴性;另外,患者虽免疫功能受损,需考虑PCP和CMV肺炎,但患者的影像学为双下肺为主,类似ARDS的表现,而PCP和CMV的分布相对更为弥漫,而且外周血和痰PCR查病原学均阴性,临床不考虑感染。另外,患者发病4个月前接受右肺转移病灶放疗,但鉴于放疗剂量小而且病变部位不局限于放疗部位相关,诊断为nivolumab相关肺炎。

nivolumab是一种抑制PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体,nivolumab适用于治疗不再对其他药物响应的不可切除或转移性黑色素瘤患者,2015年被批准用于治疗晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。本研究的患者为肺腺癌Ⅳ期患者,给予多次、多线化疗方案和放疗仍然进展,遂接受nivolumab的Ⅲ期临床试验。免疫介导的肺炎是nivolumab的主要副作用之一,按照严重等级分为4级,1级只出现影像学变化,2级出现轻度至中度新症状,3-4级出现新发缺氧/缺氧加重,甚至危及生命。一项系统回顾和meta分析,纳入20项临床研究(12项黑色素瘤、5项非小细胞肺癌、3项肾癌),PD-1抑制剂单药诱导所有级别肺炎概率为2.7%(95%CI 1.9%~3.6%),3级以上肺炎为0.8%(95%CI 0.4%~1.2%),所有级别以及3级以上肺炎在NSCLC组比黑色素瘤组高,联合化疗组比PD-1抑制剂单药治疗组高[5]。

另一项多中心研究拟观察PD-1抑制剂相关肺炎的影像学和临床特征,纳入黑色素瘤、肺癌和淋巴瘤的170例患者,20例患者出现了肺炎(5例单药治疗,15例联合化疗),发展至肺炎的中位时间为2.6个月,影像学表现以机化性肺炎为主(13例),还包括NSIP(3例)、过敏性肺炎(2例),AIP/ARDS(2例)。AIP/ARDS为最高等级肺炎,其次为COP,再次为NSIP和HP。85%的患者接受了糖皮质激素,3例患者加用了英夫利单抗。7例患者好转后再次给予nivolumab治疗。2例患者肺炎复发但被激素良好控制[6]。

本案例为nivolumab诱导的ARDS,肺炎分级4级。既往的个案报道1例73岁的转移黑色素瘤患者给予nivolumab治疗6个周期后出现ARDS,给予甲泼尼龙1g冲击3d无好转,加用环磷酰胺和再次激素冲击后好转,随访1年肺炎无复发[7]。对于3-4级肺炎,除了停药外,给予大剂量糖皮质激素,48h无好转加用免疫抑制剂治疗(英夫利单抗、环磷酰胺、静脉免疫球蛋白或吗替麦考酚酯)。

总之,对于进展期肺癌患者,随着靶向药物和免疫治疗等新进展药物引入,在综合治疗过程中,一旦患者出现急性呼吸衰竭,需要严密观察临床症状和体征变化、结合影像学和实验室检查,鉴别肺血管的急性并发症、药物相关肺损伤、放疗相关的放射性肺炎以及肺部感染,及时明确诊断,做到个体化治疗。

参考文献

[1] Walker AJ,Baldwin DR,Card TR,et al.Risk of venous thromboembolism in people with lung cancer:a cohort study using linked UK healthcare data.Br J Cancer,2017,116(6):e1.
[2] Ay C,Ünal UK.Epidemiology and risk factors for venous thromboembolism in lung cancer.Current opinion in oncology,2016,28(2):145-149.
[3] Khorana AA,Kuderer NM,Culakova E,et al.Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis.Blood,2008,111(10):4902-4907.
[4] Ay C,Dunkler D,Marosi C,et al.Prediction of venous thromboembolism in cancer patients.Blood,2010,116: 5377-5382.
[5] Nishino M,Giobbie-Hurder A,Hatabu H,et al.Incidence of programmed cell death 1 inhibitor-related pneumonitis in patients with advanced cancer:a systematic review and meta-analysis.JAMA oncology,2016,2(12): 1607-1616.
[6] Nishino M,Ramaiya NH,Awad MM,et al.PD-1 inhibitor-related pneumonitis in advanced cancer patients:Radiographic patterns and clinical course.Clinical cancer research,2016,22(24):6051-6060.
[7] Watanabe S,Kimura H,Takato H,et al.Severe pneumonitis after nivolumab treatment in a patient with melanoma.Allergol Int,2016,65(4):487-489.

廖纪萍 张红
北京大学第一医院

（环球医学编辑：常路）

来源：《呼吸危重症实践与临床思维.2016》
作者：王辰 詹庆元
页码：151-156
出版：人民卫生出版社