免疫治疗的作用机制有别于以往的放化疗，不良反应的特点也是别具一格。虽说免疫治疗总体不良反应发生率较低，但可引起“特殊”的免疫相关性不良反应（irAEs），其中一小部分危及生命，处理很棘手。

对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗，相对于PD-（L）1抑制剂单药，PD-（L）1抑制剂联合化疗疗效更佳已经证实。2020年10月，发表在《Cancer》的一项荟萃分析显示，二者联合还可降低irAEs风险，太出人意料。

免疫治疗有效性安全性都碾压化疗 但可小概率发生致命性irAEs

过去10年，程序性死亡1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂彻底改变了NSCLC的治疗格局。目前，美国食品和药物管理局已经批准了多种PD-1抑制剂（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）和PD-L1抑制剂（阿特朱单抗和德瓦鲁单抗）用于NSCLC的后线或一线治疗。

对于化疗失败的晚期NSCLC患者，PD-（L）1抑制剂总生存期更佳，安全性更好。此外，对于NSCLC一线治疗，相比于化疗，也已证明PD-（L）1抑制剂有效性和安全性均更佳。

但是，因免疫系统失衡，PD-（L）1抑制剂可引起可引起“特殊”irAEs。irAEs多数为轻度，经过早期激素治疗后可控制良好。但是与化疗或靶向药物相比，器官特异性免疫介导的不良事件风险增加，例如严重的肺炎和肝炎，可导致治疗中断甚至死亡，处理起来比较棘手。因此，医生和患者都需要高度重视irAEs。

化疗作为晚期NSCLC的标准治疗，除了积极的免疫作用，如肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，还有抑制免疫细胞的破坏作用，此外还可以诱导系统性免疫抑制。因此，化疗是一种骨髓抑制剂，可减少骨髓中血细胞的产生，从而引起白细胞计数下降和淋巴细胞减少。已观察到化疗后短暂性淋巴系统衰竭。化疗可显著耗竭所有淋巴细胞亚群，但在治疗结束后6个月CD4 + T细胞仍保持耗竭，B细胞、自然杀伤细胞和T细胞有不同的发育途径。

因此，研究人员猜测，化疗的免疫抑制作用可能会降低irAEs的发生率。

荟萃分析：PD-（L）1抑制剂联合化疗 大多 irAEs风险降低

发表在《Cancer》的该项荟萃分析，评估了PD-（L）1抑制剂+化疗（I + C）vs单独PD-（L）1抑制剂（I）的irAEs发生率，并评估了I +C vs I的间接相对风险（RR）。

该研究通过样本量加权的单臂荟萃分析，计算不同级别irAE的汇总发生率，并通过直接荟萃分析和间接比较来计算RRs。

总体而言，尽管两组任何级别的irAEs发生率相似，但I + C组3级或以上irAEs发生率低于I组（7.1% vs 10.6%；间接RR，0.516；95%置信区间[CI]，0.291～0.916）。

对于任何级别肺炎（5.9% vs 7.1%；间接RR，0.217；95%CI，0.080～0.588）以及3级及以上肺炎发生率，I + C组均低于I组。

在内分泌系统中，与I组相比，I + C组总体irAEs发生率较低（16.1% vs 20.1%；间接RR，0.260；95%CI，0.120～0.564）；消化系统中，I + C和I的irAEs发生率相似。

在其他系统中，与I组相比，I + C组皮肤反应（包括皮疹）发生率更低（10.4% vs 12.9%；间接RR，0.474；95%CI，0.299～0.751）。与I组相比，I + C组3级或以上皮肤不良事件（皮疹除外）发生率也有所降低（1.1% vs 2.0%），间接RR为0.158（95%CI，0.032～0.765），而其他irAE，两组发生风险相似。

由此，作者认为，对于NSCLC患者一线治疗，与单独使用PD-（L）1抑制剂相比，PD-（L）1抑制剂联合化疗可降低多数irAE的发生率，例如肺炎、内分泌和皮肤反应，也降低了总事件发生率。

PD-（L）1抑制剂+化疗一箭双雕 增效和降低免疫毒性

既往研究显示，对于晚期NSCLC患者一线治疗，在PD-（L）1抑制剂中添加化疗是更有效的选择。上述研究则发现，I + C的irAEs风险也较低，包括总事件、肺炎、整体内分泌疾病和皮肤反应。

因此，对于晚期NSCLC一线治疗，无论从有效性方面考虑还是从安全性方面考虑，PD-（L）1抑制剂+化疗都应作为一线治疗。

不过，上述研究发现未来需要前瞻性研究来进一步验证，然后才能认为证据充足，支持临床实践做出相应改变。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer. 2020 Oct 29.
Immune-related adverse events of a PD-(L)1 inhibitor plus chemotherapy versus a PD-(L)1 inhibitor alone in first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis of randomized control trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33119182