严重哮喘患者，口服糖皮质激素（OCS）是否依从，对疾病控制效果的影响非常大。但是，患者是否依从OCS，很难准确评估，患者报告和医生主观判断都不是很靠谱。2020年9月，发表在《Chest》的一项研究，介绍了一种基于液相色谱联合串联质谱（LC-MS/MS）同时测量血清泼尼松龙和皮质醇的方法，判断严重哮喘患者口服泼尼松龙的依从性很靠谱。

严重哮喘患者不依从OCS很普遍 但是否依从很难客观判断

大约3.6%的哮喘患者症状较严重，需要OCS，通常以口服泼尼松龙为主。OCS可改善哮喘症状和减少气道炎症，但过度暴露于OCS会导致严重的副作用，如体重指数升高、白内障、骨质疏松、高血压、糖尿病、缺血性心脏病、心理疾病和死亡风险增加。

在这一已有有效生物疗法用于严重哮喘的时代，开始OCS来维持治疗本应罕见，且应为最后的治疗手段。然而，仍有一部分患者处于目前生物制剂适应症之外，对生物制剂无应答，或只部分应答，因此，这部分患者仍然不能摆脱OCS维持治疗。

部分患者口服泼尼松龙维持治疗后病情仍控制不佳。这种明显无应答的原因通常很难确定，但多可能因为对口服泼尼松龙不依从、胃肠道吸收不良或OCS抵抗表型。患者OCS不依从十分普遍，据观察，在难治性哮喘患者中就有26%～45%。但是，自我报告和临床医生印象中的不依从性往往不准确。因此，需要对不依从进行客观直接的测量。

皮质醇和泼尼松结构相似且受其他因素影响 测量有难度

泼尼松龙是一种合成的糖皮质激素，用于治疗多种炎症，包括哮喘。因为血清水平与治疗效果没有明确的相关性，不符合治疗药物监测的常规标准。然而，测量泼尼松龙血清水平对考察依从性有一定价值。

泼尼松龙通过下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制内源性皮质醇的产生，皮质醇和泼尼松龙的主要代谢物分别是肾上腺皮质醇和泼尼松。由于结构具有相似性，再加上能够检测二者的机构数量有限，因此，测量这些化合物有许多挑战。在皮质醇免疫检测中，泼尼松龙交叉反应高达13%，使得泼尼松龙治疗患者皮质醇测量结果不准确。串联质谱（MS/MS）结合液相色谱（LC）增加了这些分析物的分析特异性，并已被用于准确测量血清泼尼松龙和皮质醇，同时能确保充分分离这两种化合物。

血清泼尼松龙水平受剂量、口服的时间间隔和不同剂型（如肠溶）的影响。单独测定泼尼松龙作为是非依从的决定因素远远不够。因为非依从患者在知道测试时，可能只在测试当天接受治疗；或者长期依从患者测试当天可能会漏服药物，因无法检测出泼尼松龙而呈现为不依从。因此，考察长期口服泼尼松龙的依从性需要同时测量皮质醇和泼尼松龙。长期泼尼松龙治疗患者（即使是在剂量＜5 mg/d）内源性皮质醇生成受到抑制。皮质醇抑制未被检测到，表明未坚持口服泼尼松龙。

严重哮喘患者初始生物治疗之前，检测OCS是否依从将有助提供准确的基线治疗调整和避免错误的临床反应结局，尤其是基于OCS逐渐减少或停药的程度。检测OCS依从性也可能为判断其他哮喘药物的依从性提供参考，比如吸入糖皮质激素（ICS）。因此，检测OCS依从性的效果应该需要进一步评估。

最新研究：48%严重哮喘患者不依从OCS LC-MS/MS可准确识别出不依从者

为此，发表在《Chest》的该项研究，评估了LC-MS/MS确定重度哮喘患者口服泼尼松龙依从性的实用性。

对口服泼尼松龙维持治疗患者，在观察到服用泼尼松龙情况后，使用经验证的LC-MS/MS测定血清泼尼松龙、皮质醇和代谢物的时间轴血清水平。通过分析峰值血液水平来确定依从和不依从。在接受泼尼松龙维持治疗的第二组患者和对照组中，评估了泼尼松龙依从性现场检查（可检测到泼尼松龙和皮质醇抑制）实用性。

在泼尼松龙吸收试验中，27例患者（平均年龄38.6岁；年龄范围：17～63岁；83%女性）入组。其中，13例（48%）依从，13例（48%）不依从，1例（3.7%）吸收不良。

与不依从组相比，依从组的中位[四分位差]血清峰值为：皮质醇36 [39.5] vs 295 [153] nmol/L；泼尼松龙1810 [590] vs 1730 [727] nmol/L。

现场验证队列包括111名患者（67名泼尼松龙维持组和44名对照组）；平均年龄为42.4年，79%为女性。

40.3%的患者非依从。依从组vs不依从组皮质醇的中位水平[四分位区间]为27 [48] nmol/L vs 211 [130] nmol/L；泼尼松龙为259 [622] nmol/L vs ＜20 nmol/L。

与不依从患者相比，依从患者的平均BMI更高（38.4±8.7 vs 32±7.5 kg/m2；P=.03），血液嗜酸性粒细胞中位数更低（0.09 [0.31] vs 0.51 [0.53]×109/L；P＜.001），而且平均每年严重恶化有减少的趋势（3.0 ±2.6vs 4.3±2.4；P=.3）。

总之，严重哮喘患者不依从口服泼尼松龙治疗很常见，在临床中可以通过LC-MS/MS分析准确检测到。

推荐严重哮喘患者常规进行LC-MS/MS检测

该研究证实了通过LC-MS/MSB测定重度哮喘维持性口服泼尼松龙治疗依从性有临床实用性。

该研究应用LC-MS/MS方法，克服了泼尼松龙与皮质醇交叉反应的影响，采用泼尼松龙吸收试验和泼尼松龙现场试验，同时测定了泼尼松龙、皮质醇及其相应的代谢产物。

以上研究还发现，严重哮喘患者不依从口服泼尼松龙与临床结局恶化相关。因此，推荐常规应用这种基于LC-MS/MS的泼尼松龙/皮质醇现场试验，以确定患者的依从性，并进一步指导所有泼尼松龙维持治疗患者的管理。

（选题审校：应颖秋 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Chest. 2020 Sep;158(3):901-912.
Development and Clinical Application of a Prednisolone/Cortisol Assay to Determine Adherence to Maintenance Oral Prednisolone in Severe Asthma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32298734/