感染新冠肺炎（COVID-19）后，常见淋巴细胞进行性下降，令病情雪上加霜。2021年1月，钟南山团队发表在《JAMA Intern Med》的一项随机临床试验，探究了重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）对淋巴细胞减少的COVID-19患者的作用。

新冠合并淋巴细胞减少症预后差 rhG-CSF或有治疗效果

COVID-19患者常见淋巴细胞减少症。外周血淋巴细胞（PBL）计数下降的幅度和持续时间，可预测疾病严重程度和死亡。

在小鼠模型和人体中，rhG-CSF可增加外周血白细胞和淋巴细胞（包括淋巴细胞亚群）计数。尽管在绵羊模型中rhG-CSF不能改变急性肺损伤的严重程度，但在严重急性呼吸综合征患者中，rhG-CSF能使PBL细胞计数正常化。一项观察性研究显示，rhG-CSF与AIDS患者临床结局改善相关。

rhG-CSF对COVID-19患者的潜在治疗效果，尚不确定。在健康人中，rhG-CSF通过动员CD4+和CD8+T细胞，增加PBL细胞计数；自体骨髓移植后患者的结果，与之相似。尽管如此，在体内研究中，rhG-CSF并没有动员自然杀伤（NK）细胞。

新冠患者合并淋巴细胞减少：rhG-CSF可减少重症率和病死率

发表在《JAMA Intern Med》的本研究，考察增加外周血白细胞和淋巴细胞计数的治疗能否改善COVID-19患者的临床结局。

2020年2月18日～4月10日，在中国的3个研究中心开展该开放性、多中心、随机临床试验。

主要入组标准为肺炎、血淋巴细胞计数为800/μL（换算为×109/L，乘以0.001）或更低，且无合并症。核酸检测证实感染了严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。

一组患者接受仅常规治疗，一组患者接受常规治疗+3剂rhG-CSF（5μg/kg，第0～2天皮下注射）。

主要终点为从随机分组到7类疾病严重程度评分至少提高1分的时间。

200名参与者中，112名（56%）为男性，中位（四分位距[IQR]）年龄45（40～55）岁。

将100例（50%）患者随机分至rhG-CSF组，100例（50%）分配至常规治疗组。

两组的临床改善时间相似（rhG-CSF组中位12天（IQR，10～16天）vs常规治疗组中位13天（IQR，11～17天）；风险比，1.28；95%CI，0.95～1.71；P=0.06）。

对于次要终点，rhG-CSF组进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒症休克的患者比例较低（rhG-CSF组2% vs常规治疗组15%；差异，-13%；95%CI，-21.4%～-5.4%）。

21天时，rhG-CSF组有2例患者（2%）死亡，而常规治疗组有10例（10%）死亡（风险比，0.19；95%CI，0.04～0.88）。

第5天，rhG-CSF组的淋巴细胞计数较高（rhG-CSF组中位数1050/μL vs常规治疗组中位数620/μL；Hodges-Lehmann估计的中位数差异，440；95%CI，380～490）。

rhG-CSF组29例患者（14.5%）发生严重不良事件，如脓毒症或脓毒症休克、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征，常规治疗组为42例患者（21%）。

由此，该随机研究得出初步结论：rhG-CSF治疗合并淋巴细胞减少症但无合并症的COVID-19患者，并不能加速临床病情改善，但进展危重症或死亡的患者数量可能减少。应该开展更大规模研究予以验证。

rhG-CSF治疗COVID-19 需警惕白细胞增多

以严重淋巴细胞减少、白细胞减少和NK细胞衰竭为特征的免疫反应异常，是部分COVID-19患者结局较差的原因之一。在这项研究中，rhG-CSF可促使淋巴细胞（包括亚群）和NK细胞计数持续增加。相比之下，一项观察性研究没有发现rhG-CSF对NK细胞计数有显著影响，可能是由于研究设计和人群差异所致。

由于有合并症的患者对rhG-CSF有更多禁忌症，本研究纳入了更多无合并症的年轻患者。排除了有合并症的患者，可能是死亡率较低（约7%）的原因。

此外，本研究结果还表明，白细胞增多症患者应谨慎。在接受rhG-CSF治疗的患者中，近90%出现白细胞增多（其中6例出现严重白细胞增多）。然而，未出现毛细血管阻塞导致的器官梗死。

研究结果是否适用于其他类型COVID-19患者，值得进一步研究。应该进行更大规模的研究，纳入更广范围的COVID-19患者。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):71-78.
Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32910179/