60岁男性，因左上腹痛2～3个月，加重1个半月，伴下腹痛1个月，咳嗽1周入院，胃镜活检示：胃腺癌。行全身化疗，如何降低化疗药物致吐风险？

基本情况

【病史摘要】

患者，男，60岁，主因“确诊胃癌晚期近1个半月，化疗后，为行化疗”，于2011年3月30日收住我院医院肿瘤科。

患者因左上腹痛2～3个月，加重1个半月，伴下腹痛1个月，咳嗽1周入院，胃镜活检示：胃腺癌，为行治疗以胃癌于2011年2月14日收入本科。入院后完善各项检查，查肺CT示：双肺多发转移，囊性淋巴管炎，纵隔淋巴结肿大。腹部强化CT示：①胃体、胃壁不均匀增厚，为小网膜囊多发淋巴肿；②腹膜后多发淋巴结肿，肝门区环形结节影；③左肾上腺局部饱满，转移不除外；④右输尿管中段管壁增厚并右侧肾盂及输尿管上段扩张积水，右输尿管占位不除外；⑤盆腔积液。考虑患者为胃癌晚期，无行手术指征，自2011年2月18日行XELOX方案全身化疗。患者化疗后左上腹痛、咳嗽好转，无明显不良反应，于2011年2月19日好转出院。为行化疗于2011年3月9日再入本科。入院后完善各项检查，发现肝功能不良，保肝治疗后肝功能接近正常。自2011年3月15日始行FOLFOX4方案全身化疗，化疗后无明显不良反应，于2011年3月18日好转出院。

患者出院后无明显不良反应，未行其他治疗。目前无明显不适，查无腹胀、恶心、呕吐、呕血、黑便、血便；无头晕、头痛。饮食、睡眠较好，便秘，尿量无异常。体重稍增加。今为行下一周期化疗再入本科。

患者曾于2年5个月前行手术治疗左眼底出血，否认高血压、冠心病、糖尿病病史。否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史，无重大外伤史，无输血史。无药物过敏史，预防接种史随当地进行。

【诊断】

①胃腺癌并纵隔、腹膜后、肝门区淋巴结转移，双肺、左肾上腺转移，右输尿管转移Ⅳ期，化疗后；②左眼底出血术后

【药物治疗】

患者，男性，60岁，入院确诊为：胃腺癌并纵隔、腹膜后、肝门区淋巴结转移，双肺、左肾上腺转移，右输尿管转移Ⅳ期，化疗后。今为行下一周期化疗再入本科。入院后完善相关检查，不存在化疗禁忌证，故按原计划给予FOLFOX方案全身化疗，具体方案为：奥沙利铂150mg d1，5‐FU0.25g d1～2，5‐FU2.5g持续泵入44小时，亚叶酸钙0.2g d1～2。化疗期间给予昂丹司琼、地塞米松的联合应用以有效预防呕吐。患者整个化疗期间依从性良好，未出现明显药物不良反应。临床药师在此次治疗过程中，注意对药物的不良反应进行监护，并告知患者所用药物的作用和可能出现的用药结果，增强了患者的依从性。

药学监护要点

1﹒重视患者化疗药物致吐风险

对于晚期胃癌的化疗，至今尚无标准化疗方案，很多治疗方案是借鉴了结直肠癌化疗的成功经验。目前对胃癌有效的药物有5‐FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉烷类、伊立替康等。近年来，在LV5‐FU2方案的基础上联合奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇、多西他赛治疗晚期胃癌的临床研究均取得了满意的效果。患者化疗所用方案为FOLFOX4方案，而该方案具有致吐作用。恶心呕吐起因于脑控制的多级式反射途径的刺激，来自化学感受器触发区（CTZ）、喉咽部和胃肠道（GI）神经束（经迷走神经传入纤维）、大脑皮质等部位的传入冲动传向位于髓质的呕吐中枢而触发呕吐。当由呕吐中枢发出的传出冲动发送到唾液分泌中枢、腹肌、呼吸中枢和脑神经时，呕吐发生。奥沙利铂具有中度致吐风险，氟尿嘧啶具有低度致吐风险。

2﹒正确进行止吐药物选择

根据患者化疗呕吐风险分级及病情需要，选用相应的止吐药。①高致吐风险药物化疗：联合应用5‐HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK‐1受体拮抗剂。低治疗指数止吐药（甲氧氯普胺、丁酰苯类和吩噻嗪类）不作为首选药物，仅用于无法耐受上述止吐药或效果不佳者。②中致吐风险药物化疗：5‐HT3受体拮抗剂和地塞米松二联治疗。③低致吐风险药物化疗：地塞米松止吐。④极低致吐风险药物化疗：不必常规应用止吐药。⑤既往用药后呕吐控制不佳者：化疗前提前个体化给予止吐药，如单次应用地塞米松、口服甲氧氯普胺或吩噻嗪等。⑥预防化疗后迟发性呕吐：地塞米松和阿瑞吡坦两药联合，可应用于所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者。

联合化疗时，应根据最高致吐风险级别的化疗药给予止吐药。所以该患者符合第②项，选用了5‐HT3受体拮抗剂和地塞米松二联治疗。

总结分析

患者上周期化疗所用方案为FOLFOX4方案，奥沙利铂为第三代铂类衍生物，通过产生烷化络合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。氟尿嘧啶为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞。本药在体内先转变为5‐氟‐2‐脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。亚叶酸钙与5‐FU联合，可进一步增加氟尿嘧啶脱氧核苷三联复合物的形成，增强5‐FU的作用。

恶心呕吐起因于脑控制的多级式反射途径的刺激，来自化学感受器触发区（CTZ）、喉咽部和胃肠道（GI）神经束（经迷走神经传入纤维）、大脑皮质等部位的传入冲动传向位于髓质的呕吐中枢触发呕吐。当由呕吐中枢发出的传出冲动发送到唾液分泌中枢、腹肌、呼吸中枢和脑神经时，呕吐发生。化学感受器触发区（CTZ）、胃肠道（GI）神经束、呕吐中枢等可能有很多神经递质受体，化疗药物或其代谢产物对这些受体的刺激可能会引起呕吐。在这种呕吐反应中牵涉到的神经受体主要是多巴胺受体、5‐羟色胺受体，尤其是5‐羟色胺受体（5‐HT3）。其他被牵涉到的受体主要有乙酰胆碱受体、皮质类固醇激素受体、组胺受体、麻素受体、阿片受体、神经激肽‐1受体（NK‐1），它们位于脑部呕吐中枢和前庭中枢。止吐药能够阻断不同的神经通路，在呕吐发生过程的不同点发挥它们的作用，或者协同其他药物发挥作用。当止吐药达到一定浓度时，每一种药物都能阻断一种受体的大部分，而呕吐最终的共同通道还没有被发现。因此，没有任何单一的止吐药能够在化疗引起的各阶段呕吐中提供完全的保护作用。

化疗的致吐风险：

高致吐风险（5级）：90%以上患者发生呕吐。
中致吐风险（3、4级）：30%～90%患者发生呕吐。
低致吐风险（2级）：10%～30%患者发生呕吐。
极低致吐风险（1级）：10%以下患者发生呕吐。

另外，临床应用止吐药物时还应注意以下事项。

1﹒有些化疗药（如：环磷酰胺、多西他赛）和皮质类固醇激素是CYP3A4的底物，阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制剂，使用时应减少化疗药及激素剂量，不适用于含皮质类固醇激素化疗方案的患者。

2﹒甲氧氯普胺与抗胆碱药有拮抗作用，使地高辛、西咪替丁吸收减少，增加阿司匹林、左旋多巴、锂盐、乙醇和地西泮等的吸收，不能与吩噻嗪、噻吨和丁酰苯类药物同时使用，否则易致锥体外系不良反应。禁用于接受单胺氧化酶抑制剂、三环类抗郁药和拟交感类药物、机械性胃肠梗阻、消化道出血和穿孔、嗜铬细胞瘤及过敏者。

3﹒多巴胺受体拮抗剂可促进泌乳素分泌，不宜用于乳腺癌患者。

4﹒多潘立酮、莫沙必利等的严重不良反应为Q‐T间期延长、晕厥、室性心律不齐等，可导致死亡。尤其是在与咪唑类、大环内酯类等药物合并使用时更容易发生。多天连续应用多巴胺受体拮抗剂时会发生急性肌张力障碍，需接受数日治疗的患儿不宜选用该类药物。

5﹒联合化疗时，应根据最高致吐风险级别的化疗药给予止吐药。

6﹒劳拉西泮和苯海拉明是有效的止吐辅助药，但不宜单独应用。

7﹒5‐HT3受体拮抗剂止吐效果相似，副作用轻微，可互相替代；等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性，也可互相替代。

8﹒口服给药疗效与其他途径相当，且更为安全、方便，也可以经静脉、肌内和直肠给药。

9﹒除化疗外，肠梗阻、前庭功能紊乱、肿瘤出现脑转移、电解质失衡、同时口服阿片类药物等也可导致患者呕吐，应注意甄别。

来源：《药学服务案例解析丛书——肿瘤分册》
作者：杜光
页码：90-94
出版：人民卫生出版社