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晚期EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌:一线治疗哪家强?

来源:    时间:2021年04月16日    点击数:    5星

表皮生长因子(EGFR)突变阳性(M+)非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的重要亚型,占非鳞状肿瘤的10%~15%。该亚型在女性中比在男性中常见,与吸烟相关性较小,但是与散发性肿瘤相比发病年龄更早。2021年3月,发表在《Cochrane Database Syst Rev》的一项研究,调查了EGFR单药或联合治疗用于局部晚期或转移性EGFR M+NSCLC的一线治疗vs其他细胞毒药物化疗单药治疗或联用或最佳支持治疗的临床有效性。

目的:旨在评估EGFR单药或联合治疗用于局部晚期或转移性EGFR M+NSCLC的一线治疗vs其他细胞毒药物化疗(CTX)单药治疗或联用或最佳支持治疗(BSC)的临床有效性。首要结局指标为总生存期和无进展生存期。次要结局指标包括应答率、症状缓解、毒性、健康相关生活质量。

检索方法:研究人员对Cochrane Register of Controlled Trials(CENTRAL)(2020年第7期)、Medline(1946~2020年7月27日)、Embase(1980~2020年7月27日)、ISI科学网(1899~2020年7月27日)进行了检索。研究人员也检索了美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会(2020年7月)会议摘要;证据审查小组提交给国家健康与临床卓越研究所的相关证据和检索出的文章的参考文献列表。

选择标准:比较EGFR靶向药(单药或与细胞毒药物或BSC联用)vs细胞毒药物化疗(单药或联用)或BSC治疗未经化疗的局部晚期或转移的(IIIB期~IV期)EGFR M+NSCLC患者(不适合治愈性治疗)的平行组随机对照试验。

数据收集和分析:2名审查者独立鉴别文章,提取数据,进行风险偏倚评价。研究人员使用固定效应模型进行了Meta分析,但有大幅异质性的文章进行了随机效应分析,作为敏感性分析。

主要结果:22项试验满足入组标准。其中的10项专门招募EGFR M+NSCLC患者,剩下的招募了混合人群,并报道了EGFR M+NSCLC作为亚组分析的结果。EGFR M+肿瘤患者的总数为3023人,其中约2563人为亚洲裔。总生存期(OS)数据在比较EGFR靶向治疗vs细胞毒药物化疗或安慰剂的试验中,表现出不一致的结果。8项试验使用了厄洛替尼,9项使用吉非替尼,2项使用阿法替尼,2项使用西妥昔单抗,1项使用埃克替尼。FASTACT2试验结果表明,厄洛替尼+细胞毒药物化疗vs仅细胞毒药物化疗的OS具有临床获益,Han 2017试验表明,吉非替尼+细胞毒药物化疗比仅细胞毒药物化疗具有OS临床获益,但是结果都基于较少数量的参与者(分别为97和122人)。对于无进展生存期(PFS),4项试验的汇总结果表明,厄洛替尼vs细胞毒药物化疗具有临床获益的证据(HR,0.31;95% CI,0.25~0.39;583名参与者;高确定性证据)。2项吉非替尼vs紫杉醇+卡铂试验的汇总分析表明,吉非替尼具有PFS的临床获益证据(HR,0.39;0.32~0.48;491人;高确定性证据),2项吉非替尼vs培美曲塞+卡铂且培美曲塞维持治疗的试验的汇总分析也显示出,吉非替尼具有PFS临床获益的证据(HR,0.59;0.46~0.74;371人;中等确定性证据)。2项试验的汇总分析显示,阿法替尼vs化疗具有PFS临床获益(HR,0.42;0.34~0.53;709名参与者;高确定性证据)。除了一项小型试验,其他所有试验都显示出酪氨酸激酶抑制剂(TIK)vs化疗在应答率上的改善。常报告的与阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼单药治疗相关的3/4级不良事件为皮疹和腹泻。骨髓抑制在化疗组一致性差,疲劳和厌食症也与某些化疗相关。7项试验使用不同的方法学报告了健康相关生活质量和症状改善。对于厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼,2项试验显示出与化疗相比的TKI的1个或多个指标的改善。厄洛替尼和吉非替尼vs细胞毒药物化疗的比较以及阿法替尼vs细胞毒药物化疗的比较的证据质量为高。

结论:厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼都是EGFR M+NSCLC患者的有效药物,并证实了与细胞毒药物化疗相比可增加肿瘤应答率和延长PFS。研究人员分析TKI与细胞毒药物化疗相比在不良反应和健康相关生活质量上具有获益效应。研究人员发现有限证据表明,与标准化疗相比,TKI的OS增加,但是多数试验都允许患者在疾病进展时转药,其对任何OS分析都构成混杂影响。单药TKI仍然是标准治疗,并且由于证据基于较少的患者数,因此TKI与化疗联用的获益仍未确定。细胞毒药物化疗在EGFR M+NSCLC的治疗上有效性低于厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或埃克替尼,并与更多的毒性相关。无证据支持使用单克隆抗体治疗。埃克替尼在中国外未上市。

(选题审校:王冠儒 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:
Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 18;3:CD010383.
First-line treatment of advanced epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation positive non-squamous non-small cell lung cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33734432/

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